一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法

文档序号:9720744阅读:738来源:国知局
一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化学制药领域的关键中间体的合成方法,具体涉及一种由青蒿酸 到二氢青蒿酸的不对称合成方法。
【背景技术】
[0002] 青蒿素(Artemisinin),从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟疾 类药物,是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不 同,它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能,而非干扰叶酸代谢,从而导致虫 体结构全部瓦解。另外,以青蒿素为原料,还可合成多种其衍生物,如双氢青蒿素、蒿甲醚、 青蒿琥酯等。这些青蒿素类药物毒性低、抗虐性强,被WT0批准为世界范围内治疗脑型疟疾 和恶性疟疾的首选药物。
[0003] 目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的。由于 青蒿的采购、收获,直至工厂加工提取,环节较多,费时费力,且不同采集地和不同采集期青 蒿品质有很大的差别,同时,大量采集自然资源,必然会破坏环境和生态平衡,导致资源枯 竭。因此,为增加青蒿素的来源,世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究,长 期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。所以,开发青蒿素的化学 合成,不仅节约资源,对环境友好,同时还可以降低患者的用药成本,更为有效地抑制疟疾 对人类造成的危害。
[0004] 青蒿素的全合成链可以分解为以下三个部分:1)由单糖经过发酵,制备青蒿酸; 2)以青蒿酸为原料,通过不对称合成手段制备二氢青蒿酸;以及3)从二氢青蒿酸经过 无光照常规合成手段,合成出目标化合物青蒿素。由盖茨基金会资助,以赛诺菲及加州 伯克利在内的多家单位联合攻关,实现了由单糖经过发酵工艺制备青蒿酸[A, Bauer and M. BrSnstrup,Nat. pr0d· R印.,2014, 31,35]。该工艺以单糖为原料,利用特有菌种的发 酵作用,以较高的浓度(26克/升),专一地得到青蒿酸。同时,该工艺容易放大,可安 全地实现工业化生产。也就是说,青蒿素全合成工艺中的第一个环节已得到解决。专利 201210181561. 7报道了从二氢青蒿酸到青蒿素的高效人工合成。该技术无需光照这一难以 工业化应用的苛刻条件,只需要温和条件通过常规反应,即高收率地得到目标化合物。可 以看出,青蒿素化学全合成的三个环节中,第一和第三两个环节的技术问题和工艺已经得 到解决。阻碍其大规模生产的瓶颈就是由发酵制得的青蒿酸如何高效地通过不对称合成得 到高选择性的二氢青蒿酸。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于解决从青蒿酸到二氢青蒿酸不对称合成,打通青蒿素高效人工 合成的整个路线,提供了一种手性催化剂催化的由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方 法。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现:
[0007] 本发明涉及一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法,所述不对称合成方法 包括:在溶剂和碱存在的条件下,在手性催化剂作用下,青蒿酸在一定的氢气压力和温度下 发生不对称催化氢化反应,生成二氢青蒿酸。
[0008] 作为优选方案,所述手性催化剂是由含不同阴离子的金属盐和手性配体络合而成 的金属络合物。所述金属络合物是在不对称合成反应时由含不同阴离子的金属盐和手性配 体原位生成的,并直接使用;或是在不对称合成反应前由含不同阴离子的金属盐和手性配 体预先络合并单列出来以后,再作为催化剂使用。
[0009] 作为优选方案,所述含不同阴离子的金属盐与手性配体的摩尔比为4:1~1:1,络 合反应温度为〇~130°C,络合反应时间为0. 5~4. 0小时。
[0010] 作为优选方案,所述络合反应中采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、 1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯或二甲基苯等所有可用于该反应的溶剂。
[0011] 作为优选方案,所述手性配体是选自L1~L14中的任意一种配体,配体L1~L14 的结构式如下所示:
[0013] 其中,Ar为含有(;~(;。的取代芳香基团。
[0014] 作为优选方案,芳基Ar选自a :苯基、b :4-甲氧基苯基、c :4-甲基苯基、d :4_氟苯 基、e :4_三氟甲基苯基、f :3, 5-二甲基苯基、g :3, 5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、h :3, 5-二 (三氟甲基)苯基。
[0015] 作为优选方案,所述含不同阴离子的金属盐为钌盐、钼盐、铑盐、铱盐中的一种。
[0016] 作为优选方案,所述含不同阴离子的钌盐选自三氯化钌、羰基氯化钌、三苯基磷 氯化钌、三苯基膦氢化羰基钌、溴化钌、碘化钌、无水氧化钌、氯钌酸钾、氯钌酸钠以及氯钌 酸铵;所述含不同阴离子的钼盐选自二氯化钼、反式-二氨二氯合钼、二腈苯基二氯化钼、 (1,5-环辛二烯)二氯化钼、二(乙酰丙酮)钼、顺-二氯双(三苯基膦)钼、顺-二氯双 (三乙基膦)钼;所述含不同阴离子的铑盐选自氯化铑、三苯基膦溴化铑、六氯铑酸铵、三苯 基膦氯化铑、氯(1,5-环辛二烯)铑二聚、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、醋酸铑(I I) 二聚体、(1,5-环辛二烯)2, 4-戊二酮铑(I)、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、双环辛 烯氯化铑二聚体、降冰片二烯氯化铑(I)二聚体、氯双(乙烯)铑(I)二聚物、三氟乙酸铑 二聚体、乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑;所述含不同阴离子的铱盐选自三氯化铱、氯铱酸铵、 三(2-苯基吡啶)合铱、(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯) 铱(I I I)二聚体、羰基氯双(三苯基磷基)铱、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、六氯铱 (IV)酸钾中的任意一种。
[0017] 作为优选方案,所述不对称合成方法使用的溶剂是所有可用于该反应的非极性 溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂。作为该溶剂优选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、 1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲基苯中的任意一种溶剂或几种混合的溶剂。
[0018] 作为优选方案,所述碱为有机碱或无机碱;所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧 化钾、碳酸锂、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸 氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、1,8-二 氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙胺 (DIPA)、二环己基胺(DCHA)、1,4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷(DABC0)中的任意一种。
[0019] 作为优选方案,所述含不同阴离子的金属盐与手性配体的摩尔比为2:0. 5~1。
[0020] 作为优选方案,所述碱与青蒿酸的摩尔比为0.01:1~1:1。
[0021] 作为优选方案,所述氢气压力为1~100大气压。
[0022] 作为优选方案,所述不对称合成反应温度为-20~KKTC,反应时间为1~72小 时。
[0023] 作为优选方案,所述手性催化剂与青蒿酸的摩尔比为1 :100~100000。
[0024] 与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
[0025] 1、本发明的方法可高效、低成本的合成二氢青蒿酸,为青蒿素的大规模人工合成 提供保证。
[0026] 2、本发明所提供的催化剂稳定高效,合成工艺简单,成本优势明显,非常具有应用 前景。
[0027] 3、本发明操作简单,转化率和选择性高,成本低廉,具有环境友好等优点,具有非 常好的工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术 人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明 的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂 商所建议的条件。
[0029] 本发明涉及的手性催化剂为含不同阴离子的金属盐与手性配体的配合物。
[0030] 金属盐中金属离子与手性配体的摩尔比例为1:0. 5~0. 8,优选1:0. 5~0. 65、更 优选1:0. 5~0· 6、进一步优选1:0. 5~0· 55。
[0031] 在本发明的催化剂合成步骤中,反应温度可根据需要任意设定,但是,从反应效率 以及操作安全性上考虑,优选反应温度为30~100°C、更优选40~80°C,进一步优选50~ 70。。。
[0032] 在本发明的催化剂合成步骤中,从反应效率考虑,优选进行搅拌,并且,综合考虑 反应效率和操作安全性的情况下,优选搅拌速度为200~800转每分钟、更优选300~600 转每分钟、进一步优选400~500转每分钟。搅拌方式可以任意选择,例如可以采用利用搅 拌翼的搅拌装置或利用搅拌子的磁力搅拌等。
[0033] 此外,在本发明所使用的催化剂合成步骤中,从反应收率考虑,优选反应时间为 1~72小时、更优选6~36小时、进一步优选1~4小时。
[0034] 在本发明的催化剂合成步骤中,可以对上述反应温度、搅拌速度以及反应时间进 行任意组合。
[0035] 在本发明中,碱与青蒿酸的摩尔比例为0. 02~0. 2:1,优选0. 03~0. 15:1、更优 选0.04~0· 15:1、进一步优选0.06~0· 1:1、特别优选0.08~0· 1:1。
[0036] 另外,在本发明中进行不对称合成中青蒿酸与催化剂的摩尔比为100~10000:1。 实际上,本发明对于青蒿酸与催化剂的摩尔比例没有任何限制,因为催化剂的催化效率之 高使得在使用很少量的催化剂的情况下,也能够使青蒿酸转化为二氢青蒿酸,并且能够获 得很高的转化率和诱导效果。这一点从以下实施例也能知晓。
[0037] 在本发明对二氢青蒿酸不对称合成中,反应温度可根据需要任意设定,但是,从反 应效率以及操作安全性上考虑,反应温度为-20~70°C、优选-10~60°C、更优选-10~ 50°C,进一步优选0~40°C、特别优选20°C~30°C。
[0038] 在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中,从反应效率考虑,优选进行搅拌,并且, 综合考虑反应效率和操作安全性的情况下,优选搅拌速度为200~800转每分钟、更优选 300~600转每分钟、进一步优选400~500转每分钟。搅拌方式可以任意选择,例如可以 采用利用搅拌翼的搅拌装置或利用搅拌子的磁力搅拌等。
[0039] 此外,在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中,对反应时间没有限制,但是从反应 效率考虑,优选反应时间为6~72小时、更优选12~48小时、进一步优选12~24小时。
[0040] 在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中,对氢气压力没有限制,但是从反应收率 考虑,优选反应时间为3~100大气压(以下有时简称"atm")、更优选5~60大气压、进 一步优选15~50大气压、特别优选20~40大气压。
[0041] 在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中,可以对上述反应温度、搅拌速度、反应时 间以及氢气压力进行任意组合。
[0042] 在本发明中,优选在催化剂合成步骤和不对称催化氢化反应步骤中,边加热边搅 拌,这样可以缩短反应时间,并且能够提高反应效率。
[0043] 在以下实施例中,用"mol%"表示的是该物质相对于青蒿酸的摩尔百分比。
[0044] 在以下实施例中,配体Lla指的是L1结构式中Ar取苯基,配体Lib指的是L1结构 式中Ar取4-甲氧基苯基,配体Lie指的是L1结构式中Ar取4-甲基苯基,配体Lid指的 是L1结构式中Ar取4-氟苯基,配体Lie指的是L1结构式中Ar取4-三氟甲基苯基,配体 Llf指的是L1结构式中Ar取3, 5-二甲基苯基,配体Llg指的是L1结构式中Ar取3, 5-二 叔丁基-4-甲氧基苯基,配体Llh指的是L1结构式中Ar取3, 5-二(三氟甲基)苯基。类 似地,配体L2-L14中,配体编号中带有a的结构式中Ar取苯基,配体编号中带有b的结构 式中Ar取4-甲氧基苯基,配体编号中带有c的结构式中Ar取4-甲基苯基,配体编号中带 有d的结构式中Ar取4-氟苯基,配体编号中带有e的结构式中Ar取4-三氟甲基苯基, 配体编号中带有f的结构式中Ar取3, 5-二甲基苯基,配体编号中带有g的结构式中Ar取 3, 5-二叔丁基-4-甲氧基苯基,配体编号中带有h的结构式中Ar取3, 5-二(三氟甲基) 苯基。
[0045] 实施例1
[0046] 1. 1手性催化剂的合成
[0047] 将三(三苯基膦)二氯化CT (3. 8mg, 4 μ mol)和手性配体 Lllb (1. 76mg, 2 μ mol) 溶于甲醇(3mL)中,在30°C条件下加热搅拌1小时。冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析分 离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得深绿色固体3. 21mg,产率92%。
[0048] 1. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0050] 氮气氛围下,青蒿酸(0. 4mmol)、甲醇(2. 6mL)和氢氧化钾的甲醇溶液 (0. 4mL,0. 05M)和催
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