一种3-吲哚甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种3-吲哚甲酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前3-吲哚甲酸作为医药的中间体，用于合成托烷司琼和抗病毒药等，3-吲哚甲 酸在医药制造行业中的地位显得越来越重要，3-吲哚甲酸的制备方法:第一种方法，首先将 吲哚通过新蒸DMF、三氯氧磷转化成3-吲哚甲醛;再通过选用高锰酸钾、重铬酸钾、Jones试 剂、Fehing试剂和Tollens试剂等氧化剂将3-吲哚甲醛氧化成3-吲哚甲酸；吲哚反应生成的 3-吲哚甲醛不稳定，较容易被氧化，在该反应中3-吲哚甲醛左右反应的中间体，中间体不稳 定对最后产物的产量的影响很大;第二步中使用的氧化剂中，尤其是高锰酸钾和重铬酸钾 中的金属离子都是重金属离子，分离回收过程复杂，对环境污染很大。第二种方法，吲哚在 二氧六环/吡啶中通过三氯乙酰氯酰化，再通过碱水中水解得到3-吲哚甲酸，吲哚在二氧六 环/吡啶的体系中反应不完全，导致最后获得的吲哚-3-甲醛的收率较低，并且吡啶的价格 比较贵，使得生产3-吲哚甲酸的成本较高。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术中的上述问题，本发明提出了一种3-吲哚甲酸的制备方法，本发明 解决了制备3_吲哚甲酸中使用的氧化剂对环境的污染大，以及吲哚需要在二氧六环/吡啶 体系中发生反应，吲哚的反应不完全，3-吲哚甲酸的纯度和收率较低，生产成本高的技术问 题。
[0004] 本发明的化学反应式如下：
[0006] 本发明的技术方案为:一种3-吲哚甲酸的制备方法，包括如下步骤：
[0007] 步骤1，在反应容器中先加入二氯甲烷、吲哚和三氯乙酰氯，在氮气的保护下，将温 度降至-30°C~_50°C，加入无水三氯化铝在反应条件下进行反应得到3-三氯乙酰吲哚粗 品；
[0008] 步骤2,将步骤1所得的3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到适量的冷冻冰水中，进行搅拌、 静置、分层，除去水层后，得到有机层；
[0009] 步骤3,将步骤2所得的有机层进行干燥，过滤，浓缩得到3-三氯乙酰吲哚纯品； [0010] 步骤4,将步骤3得到3-三氯乙酰吲哚加入甲醇中，滴加适量的50%的碱溶液，升温 回流18~22小时，冷却至室温，再通过浓缩回收甲醇，剩下余液；
[0011] 步骤5，将步骤4的余液中加入适量的水，滴加盐酸调节PH = 3~4,再进行过滤，将 过滤得到的固体烘干得到3-吲哚甲酸粗品；
[0012] 步骤6,将步骤5得到的3-B引噪甲酸粗品用适量的乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到3-吲哚甲酸纯品。
[0013] 优选地，步骤1中吲哚和三氯乙酰氯的摩尔比为1:1~1:1.03
[0014]优选地，步骤1中的反应条件为吲哚和三氯乙酰氯在温度为_30°C以下反应1个小 时。
[0015] 优选地，步骤2中搅拌时间为20~40分钟。
[0016] 优选地，步骤3中用无水硫酸钠干燥有机层。
[0017] 优选地，步骤4中的碱溶液为Κ0Η溶液。
[0018]优选地，步骤5中滴加盐酸调节PH的过程中温度控制在30°C以下。
[0019 ]优选地，步骤5中的3-B引噪甲酸粗品在乙酸乙酯的打浆时间为25~35分钟。
[0020] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0021] ①本发明为制备3-吲哚甲酸提供一种新的方法，使得可以通过不同的方法获得3-吲哚甲酸，并且该方法与现有3-吲哚甲酸的制备方法相比，最后获得3-吲哚甲酸的纯度为 98%，明显提高了3-吲哚甲酸的产品质量，收率为93%，收率显著提高，降低了合成3-吲哚 甲酸的原料成本。
[0022] ②本发明中采用二氯甲烷作溶剂，相比现有方法中采用二氧六环/吡啶体系，吲哚 和三氯乙酰氯在二氯甲烷溶剂中通过无水三氯化铝作用进行反应，吲哚反应更加完全，使 得3-吲哚甲酸的收率更高，并且二氯甲烷比吡啶的价格低，降低了 3-吲哚甲酸的生产成本。
【具体实施方式】
[0023]下面结合实施例对本发明中的技术方案进一步说明。
[0024] 实施例一
[0025] 一种3-吲哚甲酸的制备方法，包括如下步骤:在三口烧瓶中加入1000ml二氯化碳， 在二氯甲烷中再加入的117g吲哚和182g三氯乙酰氯(摩尔比为1:1)，在氮气的保护下，将温 度降至-30°C，缓慢加入280g无水三氯化铝在-30°C以下反应50分钟得到3-三氯乙酰吲哚粗 品；将所得的3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到适量的冷冻冰水中，进行搅拌20分钟、静置、分层， 除去水层后，得到有机层;将所得的有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩得到235g3-三氯乙酰吲哚纯品，纯度为95% ;将得到的235g3-三氯乙酰吲哚加入1000ml甲醇中，缓慢滴 加适量的50%的Κ0Η溶液，升温回流18小时，冷却至室温，再通过浓缩回收甲醇，剩下余液； 将余液中加入1500ml水，滴加盐酸调节PH = 3~4,再进行过滤，将过滤得到的固体烘干得到 144g3-吲哚甲酸粗品；将得到的3-吲哚甲酸粗品用100g的乙酸乙酯打浆25分钟，过滤，干燥 得到137g3-吲哚甲酸纯品，纯度为96.7%，收率为91.8%。
[0026] 实施例二
[0027] 一种3-吲哚甲酸的制备方法，包括如下步骤:在三口烧瓶中加入1000ml二氯化碳， 在二氯甲烷中再加入的117g吲哚和185g三氯乙酰氯(摩尔比为1:1.016)，在氮气的保护下， 将温度降至_40°C，缓慢加入280g无水三氯化铝在-30°C以下反应60分钟得到3-三氯乙酰吲 哚粗品；将所得的3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到适量的冷冻冰水中，进行搅拌30分钟、静置、 分层，除去水层后，得到有机层;将所得的有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩得到 240g3-三氯乙酰吲哚纯品，纯度为97%;将得到的240g3-三氯乙酰吲哚加入1000ml甲醇中， 缓慢滴加适量的50%的KOH溶液，升温回流20小时，冷却至室温，再通过浓缩回收甲醇，剩下 余液;将余液中加入1500ml水，滴加盐酸调节PH = 3~4，再进行过滤，将过滤得到的固体烘 干得到148g3-吲哚甲酸粗品；将得到的3-吲哚甲酸粗品用100g的乙酸乙酯打浆30分钟，过 滤，干燥得到142g3-吲哚甲酸纯品，纯度为98 %，收率为93 %。
[0028] 实施例三
[0029] 一种3-吲哚甲酸的制备方法，包括如下步骤:在三口烧瓶中加入1000ml二氯化碳， 在二氯甲烷中再加入的117g吲哚和187.5g三氯乙酰氯(摩尔比为1:1.03)，在氮气的保护 下，将温度降至_50°C，缓慢加入280g无水三氯化铝在-30°C以下反应70分钟得到3-三氯乙 酰吲哚粗品；将所得的3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到适量的冷冻冰水中，进行搅拌40分钟、静 置、分层，除去水层后，得到有机层;将所得的有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩得 到241g3-三氯乙酰吲哚纯品，纯度为97 %;将得到的241g3-三氯乙酰吲哚加入1000ml甲醇 中，缓慢滴加适量的50%的Κ0Η溶液，升温回流22小时，冷却至室温，再通过浓缩回收甲醇， 剩下余液;将液中加入1500ml水，滴加盐酸调节PH = 3~4,再进行过滤，将过滤得到的固体 烘干得到148g3-吲哚甲酸粗品；将得到的3-吲哚甲酸粗品用100g的乙酸乙酯打浆35分钟， 过滤，干燥得到143g3-吲哚甲酸纯品，纯度为98%，收率为93.1%。
[0030]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 步骤1，在反应容器中先加入二氯甲烷、吲哚和三氯乙酰氯，在氮气的保护下，将温度降 至-30°C~_50°C，加入无水三氯化铝在反应条件下进行反应得到3-三氯乙酰吲哚粗品； 步骤2,将步骤1所得的3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到适量的冷冻冰水中，进行搅拌、静 置、分层，除去水层后，得到有机层； 步骤3，将步骤2所得的有机层进行干燥，过滤，浓缩得到3-三氯乙酰吲哚纯品； 步骤4,将步骤3得到3-三氯乙酰吲哚加入甲醇中，滴加适量的50%的碱溶液，升温回流 18~2 2小时，冷却至室温，再通过浓缩回收甲醇，剩下余液； 步骤5，将步骤4的余液中加入适量的水，滴加盐酸调节PH= 3~4，再进行过滤，将过滤 得到的固体烘干得到3-吲哚甲酸粗品； 步骤6,将步骤5得到的3-吲哚甲酸粗品用适量的乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到3-吲哚 甲酸纯品。2. 如权利要求1所述的一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于：步骤1中吲哚和三氯 乙酰氯的摩尔比为1:1~1:1.03。3. 如权利要求2所述的一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于：步骤1中的反应条件 为吲哚和三氯乙酰氯在温度为-30°C以下反应50~70分钟。4. 如权利要求3所述的一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于：步骤2中搅拌时间为 20~40分钟。5. 如权利要求4所述的一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于：步骤3中用无水硫酸 钠干燥有机层。6. 如权利要求5所述的一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于：步骤4中的碱溶液为 KOH溶液。7. 如权利要求6所述的一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于：步骤5中滴加盐酸调 节PH的过程中温度控制在30°C以下。8. 如权利要求7所述的一种3-吲哚甲酸的制备方法，其特征在于：步骤6中的3-吲哚甲 酸粗品在乙酸乙酯的打浆时间为25~35分钟。
【专利摘要】本发明公开了一种3-吲哚甲酸的制备方法，包括如下步骤：(1)在二氯甲烷中加入吲哚和三氯乙酰氯，在无水三氯化铝的作用下反应得到3-三氯乙酰吲哚粗品；(2)将3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到冰水中，搅拌、静置、分层，分出有机层；(3)将有机层进行干燥，过滤，浓缩得到3-三氯乙酰吲哚纯品；(4)3-三氯乙酰吲哚加入甲醇中，滴加碱溶液，升温回流18～22小时，冷却至室温，浓缩回收甲醇，剩下余液；(5)在余液中加水，滴加盐酸调节PH＝3～4，过滤，将过滤得到的固体烘干获得3-吲哚甲酸粗品；(6)将3-吲哚甲酸粗品用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到3-吲哚甲酸纯品。本发明为制备3-吲哚甲酸提供了一种新的构思，并且明显提高了产品的收率和纯度。
【IPC分类】C07D209/42
【公开号】CN105481753
【申请号】CN201510859571
【发明人】郑伟, 唐勇
【申请人】重庆天奕恒化科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年11月30日