一种替格瑞洛中间体的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛关键中间体2-[ (3aR，4S，6R， 6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的化学 合成方法。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病统称，是一种严重威胁人类，特别是50岁 以上中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种 死因首位。
[0003] 替格瑞洛(英文名 Ticagrelor)，化学名（lS，2S，3R，5S)-3-[7-(lR，2S)-2-(3,4-: 氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3Η-[1，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基） 环戊烷-1，2-二醇，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物。该药由阿斯利康公司研发，是一种新 型的、具有选择性的小分子抗凝血药，用于急性冠脉综合征，可以降低心血管死亡、心肌梗 死或卒中复合终点的发生率。该药分别于2010年和2011年通过了欧盟药品管理局和美国食 品药品管理局的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已在我国上市。
[0004] 替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患 者后果结局研究及其多项亚组研究的验证和支持。2009年欧洲心脏病学会年会上，瑞典乌 普萨拉临床研究中心瓦伦廷(Wallentin)教授在研究发布报告中指出，替格瑞洛具有比目 前标准方案更好的疗效，可显著降低患者心血管事件发生率，而不增加大出血。更重要的 是，替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低心血管死亡 和总病死率。
[0005] 替格瑞洛的制备方法已有很多报道，如W020 10030224、W020 12142983、 CN102731467、CN103288836、CN103360396等专利分别报道了通过不同途径合成替格瑞洛的 方法。通过对已公开合成线路以及制备方法研究发现，在已知的替格瑞洛制备方法中，2_ [(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-纽-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧 基]乙醇为其关键中间体之一。
[0006] 2-[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊 烷-4-基]氧基]乙醇分子式为C1QH19N〇4，CAS号为274693-55-9,分子量为217.2,化学结构式 为：
关于2_[(3aR，4S, 6R, 6aS)_6_氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊稀并-1,3-二氧杂环戊 烷-4-基]氧基]乙醇的合成已有文献报道。
[0007] 专利CN103588751B报道了一种以（lR，2R，3S，4S)-rel-l ,2:3,4-二环氧环戊烷为 起始原料，通过开环、氨解、丙缩酮化和拆分等步骤得到目标产物2-[(3aR，4S，6R，6aS)_ 6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法， 其合成路线见下式：
专利CN103539773B公开了一种以（3aR，4S, 6R, 6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-4氢-3aH-环戊烷-1，3-二氧环戊烯-4-氨基甲酸苄酯为起始原料，经过烷基化、催化加氢脱保护得到 目标广物2_[(3aR，4S, 6R, 6aS)_6_氛基四氛-2,2-二甲基-4H-环戊稀并-1,3-二氧杂环戊 烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法，其合成路线见下式路线一。该专利同时报道了一种以 (3aR，4S, 6R, 6aS)_6_羟基-2,2-二甲基_4氛_3aH_环戊烧-1,3-二氧环戊稀_4_氛基为起 始原料，经过氨基保护、烷基化、脱保护等反应得到目标产物2-[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨 基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法，其合 成路线见下式路线二。
[0008] 专利CN104610220B公开了 一种以对甲基苯磺酰氯为起始原料，经过盐酸羟胺取 代、环化、氧化、丙酮叉保护、催化加氢、酯化、还原、脱保护等反应得到目标产物2_[(3aR， 4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙 醇的合成方法，其合成路线见下式：
文献《合成化学》2015年第23卷第9期880-882页报道了一种以（3aR，4S，6R，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基-4氢-3aH-环戊烷-1，3-二氧环戊烯-4-氨基甲酸苄酯为起始原料，经烯丙 基取代、双键双羟基化、Smith降解、脱保护基反应，合成了替格瑞洛关键中间体2-[ (3aR， 4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙 醇的合成方法，其合成路线见下式：
综上所述，目前对替格瑞洛中间体2_[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成已有较多研究报道，但均存在诸 多缺陷，如原料难得、合成步骤过长、合成工艺不稳定、产率较低、产物纯度低、拆分难度大、 环境污染严重等，这些不利因素限制了替格瑞洛中间体2_[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四 氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的工业化生产。
【发明内容】
[0009] 针对现有的存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一种新的替格瑞洛关键中 间体的合成方法。该方法原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高，适宜工业 化生产。
[0010] 为实现上述目的，本发明的技术方案如下 一种替格瑞洛关键中间体的合成方法，该方法的合成路线如下所示：
该方法包含如下步骤： 第一步，化合物1在N，N'_羰基二咪唑的作用下与氨水反应发生氨解反应得化合物2; 第二步，化合物2经过氧化反应得化合物3; 第三步，化合物3经过环化反应得化合物4; 第四步，化合物4通过霍夫曼反应得化合物5; 第五步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氢脱保护得化合物6; 第六步，化合物6在碱性作用下经过醚化反应得目标产物7。
[0011]作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第二步反应中，所述氧化反应采用阳 离子交换树脂作为催化剂;采用双氧水作为氧化剂。
[0012] 作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第二步反应中，所述氧化反应采用阳 离子交换树脂为Ag型、Μη型、K型、Fe型、Co型中的任一种。
[0013] 作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第四步反应中，所述霍夫曼反应采用 水作为溶剂。
[0014] 作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第六步反应中，所述醚化反应所用碱 为强碱。
[0015] 作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第六步反应中，所述醚化反应所用强 碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
[0016] 作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第六步反应中，所述醚化反应采用2-卤代乙醇作为醚化试剂。
[0017] 作为本发明技术方案的进一步优化，前述2-卤代乙醇选自2-氯代乙醇、2-溴代乙 醇、2-碘代乙醇中的任一种，优选为2-溴代乙醇。
[0018] 作为本发明技术方案的进一步优化，该方法包含如下步骤： 第一步，化合物1溶于二氯甲烷中，加入N，N'_羰基二咪唑，室温搅拌后，冰浴下加入氨 水，滴加完毕后置室温下反应，反应结束后向反应液中加入水萃取收集有机层，水洗，饱和 碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液，得化合物2; 第二步，在反应容器中加入化合物2、Mn型阳离子交换树脂催化剂，然后加入过氧化氢 溶液，滴加完毕后，升温至70°C，搅拌6h，反应结束后，加入饱和Na2S203溶液淬灭反应，过滤 除去Μη型阳离子交换树脂，收集滤液，以乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗，饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液得黄色油状液体，柱层析纯化得化合物3; 第三步，室温下将化合物3、对甲苯磺酸、2,2-二甲氧基丙烷、无水甲醇混合后在60 °C 下搅拌1.5 h，加入2, 2-甲氧基丙烷、环己烷，54 °C下搅拌3 h后停止反应，反应结束后，减 压除去溶剂，得红色油状物，向红色油状物中加入二氯甲烷，有机层以饱和碳酸钾洗，饱和 食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得浅红色油状物，柱层析纯化得化合 物4; 第四步，冰浴条件下，将氢氧化钠溶于水，逐滴加入液溴，滴加完毕后，置冰浴条件下搅 拌，加入化合物4，加料完毕后冰浴条件下搅拌20min，升温至90°C，反应2h，反应结束后，向 反应液中加入水，萃取，收集有机层，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干 燥，过滤，滤液减压蒸除溶液，柱层析纯化得化合物5; 第五步，将化合物5溶于无水乙醇，加入5% Pd/C，室温下H2加压夜反应，反应停止后，硅 藻土过滤除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得化合物6; 第六步，室温下将化合物6溶于四氢呋喃，加入叔丁醇钾，逐滴加入2-溴乙醇，加料完毕 后室温下过夜反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，水层以乙酸乙醇萃取，收集有 机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂得黄色油状物，柱层析纯化得目 标产物7。
[0019]相对于现有技术，本发明的2-[(3&1?，45,61?，6&5)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4!1-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法以便宜易得的（1R，4S)_4(苄氧 基)-2-烯基环戊酸为起始原料，合成步骤简洁，合成条件温和，合成过程易于控制，产率高， 适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0020]以下将结合具体例详细的解释本发明，该实施例仅对于本发明的技术方案进行解 释说明，本发明不限于以下实施例。
[0021 ]实施例1化合物2的合成 化合物1(41.2 g)溶于二氯甲烷(400 ml)中，然后加入N，N'_羰基二咪唑(38.8g)，室温 搅拌lh后，冰浴下逐滴加入质量分数28%的氨水（160 ml)，滴加完毕后，室温下反应2h。反应 结束后，向