一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟尿嘧啶药物为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸 合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定 的抑制作用。由于5-FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最 广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地 位。本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。5-FU通过抑制胸腺嘧 啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱 氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU对RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可 以静脉及腔内注射。5-氟尿嘧啶对膀胱癌病人以恒定速率连续滴的本剂后发现，用药浓度 最低在10时，而在22时~3时之间用药浓度最高。在不用恒速滴的时，将流速峰值定在凌晨4 时，则允许极大地提高剂量而毒性极低，疗效因之增强。本品必须在体内经核糖基化和磷酰 化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。5-FU可经不同途径生成F-dUMP和FUMP。前者可与胸 苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍。此 外，5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。 5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作 用。本品口服吸收不完全且难以预测，故注射给药，静注后迅速分布到全身各组织:脑脊液 和肿瘤组织中。如上所述，5-FU在体内才转化成活性核苷酸代谢产物而起作用。代谢降解可 在许多组织中进行，尤其是在肝脏。5-FU在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶还原酶的作 用下，嘧啶环被还原为5-氟-5,6-二氢尿嘧啶而失活。如若因遗传而缺乏此酶，则对该药的 敏感性大大增加，极少数人可因缺乏此酶而对常用剂量的5-FU表现出很强的药物毒性。5-FU最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。快速静注5-FU血浆浓度可达0.1~0.3。1-苯酞-5-氨 基尿嘧啶作为氟尿嘧啶药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副 产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方 法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 26-0 · 28mol，氯化亚锡0 · 31mol，环己烷230ml，搅拌速度控制在 130-170印111，分批次加入亚硫酸钠溶液0.13111〇1，搅拌反应5-711，过滤，滤液减压浓缩蒸去 环己烷，加入630ml氯化钾溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，加入到乙腈中， 升高溶液温度至60-65°C，60-80min后，过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体1-苯酞-5-氨 基尿嘧啶（1);其中，步骤（i)所述的环己烷质量分数为70-75%，步骤（i)所述的亚硫酸钠 溶液质量分数为30-35%，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量分数为10-15%，步骤(i)所述 的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤（i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、无水硫酸 钙中的任意一种，步骤（i)所述的乙腈质量分数为75-80%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量 分数为90-95 %。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 26mol，氯化亚锡0 · 31mol，质量分数为70 %环己烷230ml，搅拌速 度控制在130rpm，分批次加入质量分数为30 %亚硫酸钠溶液0.13mo 1，搅拌反应5h，过滤，滤 液减压浓缩蒸去环己烷，加入630ml质量分数为10%氯化钾溶液，析出固体，过滤，溴化钠溶 液洗涤，无水硫酸镁脱水，加入到质量分数为75%乙腈中，升高溶液温度至60°C，60min后， 过滤，在质量分数为90 %硝基甲烷中重结晶，得晶体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶47.61g，收率 79% 〇
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 27mol，氯化亚锡0 · 31mol，质量分数为72 %环己烷230ml，搅拌速 度控制在150rpm，分批次加入质量分数为33 %亚硫酸钠溶液0.13mo 1，搅拌反应6h，过滤，滤 液减压浓缩蒸去环己烷，加入630ml质量分数为12%氯化钾溶液，析出固体，过滤，硫酸钾溶 液洗涤，无水硫酸钙脱水，加入到质量分数为78%乙腈中，升高溶液温度至63°C，60-80min 后，过滤，在质量分数为92 %硝基甲烷中重结晶，得晶体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶50.62g，收率 84% 〇
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 28mol，氯化亚锡0 · 31mol，质量分数为75 %环己烷230ml，搅拌速 度控制在170rpm，分批次加入质量分数为35 %亚硫酸钠溶液0.13mo 1，搅拌反应7h，过滤，滤 液减压浓缩蒸去环己烷，加入630ml质量分数为15%氯化钾溶液，析出固体，过滤，溴化钠溶 液洗涤，无水硫酸镁脱水，加入到质量分数为80%乙腈中，升高溶液温度至65°C，80min后， 过滤，在质量分数为95%硝基甲烷中重结晶，得晶体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶53.63g，收率 89% 〇
【主权项】
1. 一种氟尿啼啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿啼啶的合成方法，其特征在于，包括如下 步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1-氨基苯酞(2)0.23mol， 5-氨基尿嘧啶0 · 26-0 · 28mol，氯化亚锡0 · 31mol，环己烷230ml，搅拌速度控制在130- 170rpm，分批次加入亚硫酸钠溶液0.13mo1，搅拌反应5-7h，过滤，滤液减压浓缩蒸去环己 烷，加入630ml氯化钾溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，加入到乙腈中，升高 溶液温度至60-65 〇C, 60一80min后，过滤，在硝基甲烧中重结晶，得晶体1_苯酿_5_氛基尿 嘧啶（1);其中，步骤（i)所述的环己烷质量分数为70-75%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液 质量分数为30-35%，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量分数为10-15%，步骤（i)所述的盐 溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，其 特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钙中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，其 特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为75-80%。4. 根据权利要求1所述一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，其 特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种氟尿嘧啶药物中间体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1-氨基苯酞0.23mol,5-氨基尿嘧啶0.26-0.28mol,氯化亚锡0.31mol,环己烷230ml,搅拌速度控制在130-170rpm,分批次加入亚硫酸钠溶液0.13mol,搅拌反应5—7h,过滤，滤液减压浓缩蒸去环己烷，加入630ml氯化钾溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，加入到乙腈中，升高溶液温度至60-65℃,60-80min后，过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体1-苯酞-5-氨基尿嘧啶。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D405/04
【公开号】CN105481837
【申请号】CN201510989540
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月24日