用于制备多元不饱和酮化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明总体上涉及一种制造多元不饱和酯或硫酯化合物的方法。本发明进一步涉 及硫酯转化为其相应的硫醇以及硫醇转化为多元不饱和酮。更具体地，本发明涉及制备多 元不饱和硫酯以及随后的硫醇和多元不饱和酮化合物的方法，在所述方法中不希望的氧化 及顺/反异构反应在合成时实质上被减少或消除。
【背景技术】
[0002] 许多生物活性的多元不饱和脂肪酸具有一个或多个顺式的碳-碳双键。有报道称 自由基可支持这些键异构成为较为不希望的反式构象。顺/反异构化会对预期用于药物用 途的多元不饱和化合物造成不利的影响，例如，通过减小生物活性和/或使合成复杂化。例 如，可参见C.Ferreri等人（2007)M〇1 .Biotech. ,37:19;Chatgilialoglu，C等人（2002)Free Rrad · Biology&Medicine，33:1681;以及WO 2002-100991。
[0003] 有些，但并非全部，有报道称自由基可支持特定的多元不饱和化合物的顺/反异 构。人们认为自由基作为中介的氧化反应的动力学取决于一些参数，包括待制造的不饱和 化合物的化学性质、温度、PH、有光或无光、氧等。已有报道称自由基可在环境中自然发生或 作为由某些化学反应产生的不希望的副产物。例如，参见161^616 3^.等人（2010) Mos.Univ.Chemistry Bull.,65:210〇
[0004] 人们已经对减少碳-碳双键的氧化以及顺/反异构作出了尝试。在一种方法中，加 入抗氧化剂例如酸辛酯、抗坏血酸、多酚、巯基乙醇、β-胡萝卜素，或例如2,6_二叔丁基-4-甲 基苯(ΒΗΤ)以减少不希望的氧化反应。参见Mengele，E.A，ibid;Klein，EmN.Weber(2001) J.Agric.Food Chem. ,49:1224;以及Hung，W_L等人（2011)J.Agric.Food Chem.，1968。
[0005] 已有报道称某些多元不饱和三氟甲基酮化合物具有有益的生物活性。例如，参见 美国专利7,687,543;!1丽丨161厶.等人（2012)81.1.?1^顶1.，167:1691。
[0006] 制备特定多元不饱和酮的方法已被公开。在一个公开了合成特定的不饱和三氟甲 基酮的方法中，光延(Mitsunobu)类反应被用以将醇转化为对应的硫酯。据说进一步的化学 反应生成了产率为71%的不饱和三氟甲基酮（其中的化合物18)。可参见!1〇11116丨(16^.和 L.Skattebo1(2000)J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1:2271〇
[0007] 人们公认的预期用于药物用途化合物应该以高产率生成，例如70%或以上。低于 满意的产率与不希望的副产物有关。将这些副产物从主产物(API)中去除的成本很高或很 困难，由此造成进一步的药物开发很困难。另外，监管机构通常要求对预期用于药物用途的 化合物中的副产物进行详细的分析。这一要求使得量产的成本过高。
[0008] 有报道称光延反应包含了在其他试剂中使用膦和偶氮二羧酸酯加入新的官能团， 通常是酯，到伯醇或仲醇。有报道称反应的机理很复杂，且对反应中间产物的认定存在争 议。例如，参见But，T.和P.Toy(2007)Chem.Asian J. ,2:1340;以及Swamy，K.C.等人（2009) Chem.Rev. ,109:2551。这使得某些光延反应的产物难以预测。
[0009] 在许多情况下，光延反应通过在低温下将醇、羧酸反应物以及膦在溶剂中混合在 一起来进行。接着，通常加入偶氮二羧酸酯，然后搅拌反应数小时以允许羧酸和醇反应生成 酯。本发明人发现了这一过程在本发明的多元不饱和化合物的环境中会产生杂质。例如，这 个反应级数通常导致不希望的氧化和/或顺/反异构，并导致HPLC中清晰的杂质峰。
[0010] 本发明人寻找用于生产多元不饱和酯或硫酯以及最终相应的多元不饱和酮的方 法，该多元不饱和酮通过适当的纯化之后，生产含有极少的氧化和顺/反异构化副产物的药 物级化合物。
【发明内容】
[0011] 本发明人发现利用光延反应传统上不能够提供具有足以用于药物用途的纯度和 产率的不饱和酮。然而，本发明人出人意料地发现，如果使用特定的反应级数并存在至少一 种抗氧化剂时，光延化学可用于制造在此公开的适合用于药物用途的特定的化合物。更具 体地，我们发现了直接制造药学上可接受的多元不饱和酯或硫酯化合物的方法，其可最终 转化为此处讨论的有益的酮化合物，其中不希望的氧化和顺/反异构化实质上被减少或消 除。本发明的方法可实际用于生产包括此处详述的多种适于药物用途的多元不饱和酮化合 物。
[0012] 因此，本发明的一个目的在于制备药学上可接受的多元不饱和酯或硫酯化合物， 其可最终转化为此处讨论的有益的酮化合物，其中不希望的氧化和顺/反异构化实质上被 减少或消除。本发明的方法包括利用特定的光延化学在抗氧化剂的存在下将醇转化为酯或 更优选地转化为硫酯。
[0013] 本发明的目的还在于提供高纯度的目标化合物，例如监管机构通常所要求的。有 提议称这可以在光延反应的情况下通过在多元不饱和醇的加入之前对反应中所有的硫代 酸或酸亲核试剂基本上去质子化反应来实现。人们认为前述的有益效果通常可以通过在醇 加入到亲核试剂之前将多元不饱和醇与至少一种药学上可接受的抗氧化剂结合来得到增 强。出乎意料地，抗氧化剂的存在并不影响光延化学的成功。
[0014] 优选地，后续的生成多元不饱和酮的步骤也在同样的或不同的药学上可接受的抗 氧化剂的存在下进行，以将后续反应中的氧化或顺/反异构化的可能性最小化。
[0015] 如果所使用的多元不饱和醇是通过在足以制造多元不饱和醇的条件下将多元不 饱和醛与适合的亲电还原剂接触来制备，也在本发明的范围之内。人们还认为使用温和的 亲电还原剂减少了不希望的双键的还原，由此有助于整个合成达到更好的纯度。
[0016] 因此，由一个方面来看，本发明提供了用于制备多元不饱和酯或硫酯的方法，包 括：
[0017] (1)在第一容器中，在膦的存在下，将羧酸或硫代酸在将其中所有的羧酸或硫代酸 基本上去质子化的条件下和偶氮二羧酸酯化合物结合；
[0018] (2)在第二容器中，将多元不饱和醇和至少一种药学上可接受的抗氧化剂结合；以 及
[0019] (3)将所述第一容器和所述第二容器中的内容物混合以形成所述多元不饱和酯或 硫醋。
[0020] 由另一个方面来看，本发明提供了用于制备多元不饱和硫醇的方法，包括：
[0021] (1)在第一容器中，在膦的存在下，将多元不饱和硫代酸在可其中所有的硫代酸基 本上去质子化的条件下和偶氮二羧酸酯化合物结合；
[0022] (2)在第二容器中，将多元不饱和醇和至少一种药学上可接受的抗氧化剂结合；
[0023] (3)将所述第一容器和所述第二容器中的内容物混合以形成所述多元不饱和硫 酯；以及
[0024] (4)将至少一种药学上可接受的抗氧化剂加至步骤(3)的多元不饱和硫酯中，所述 抗氧化剂可以与步骤(2)所用的抗氧化剂相同或不同，并将步骤(3)的硫酯在足以制造多元 不饱和硫醇的条件下还原。
[0025] 由另一个方面来看，本发明提供了用于制备多元不饱和酮化合物的方法，包括：
[0026] (1)在第一容器中，在膦的存在下，将多元不饱和硫代酸在将其中所有的硫代酸基 本上去质子化的条件下和偶氮二羧酸酯化合物结合；
[0027] (2)在第二容器中，将多元不饱和醇和至少一种药学上可接受的抗氧化剂结合；
[0028] (3)将所述第一容器和所述第二容器中的内容物混合以形成所述多元不饱和硫 醋；
[0029] (4)将至少一种药学上可接受的抗氧化剂加至步骤(3)的多元不饱和硫酯中，所述 抗氧化剂可以与步骤(2)所用的抗氧化剂相同或不同，并将步骤(3)的硫酯在足以制造多元 不饱和硫醇的条件下还原；以及
[0030] (5)将所述多元不饱和硫醇与化合物(LG)R3C0X反应，其中X为吸电子基团且R 3为带 有离去基团(LG)的烯基，（例如LG-CH2-形成
[0031]
[0032] 其中X为吸电子基团且LG为离去基团），可选地在进一步加入的氧化剂的存在下， 以形成多元不饱和酮化合物，理想地如此处限定的式（II)。
[0033] 由另一个方面来看，本发明提供了上文所限定的方法得到的产品。
[0034] 由另一个方面来看，本发明提供了一种用于生产药学上可接受的1，1，1_三氟-3-( ((2E ， 6Z ， 9Z ， 12Z ， 15Z ， ）-十八碳-2 ， 6 ， 9 ， 12 ， 15-五烯-1-基) 硫)丙-2-酮的方法 ，所述方法 包括步骤：
[0035] A)在第一容器中，将三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和硫代乙酸在溶剂中 结合以形成混合物，并将所述混合物优选地在〇_5°C反应大约10-60分钟以允许完全去质子 化发生；
[0036] B)在第二容器中，将（2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2,6,9，12，15-五烯-1-醇和 (+/_) _α_生育酸结合；
[0037] C)将所述第一容器和所述第二容器中的内容物混合，优选地10分钟至1小时之间 以制造 S-((2E，6Z，9Z，12Z，15Z，）_ 十八碳-2,6,9，12，15-五烯-1-基）乙酰硫酯；
[0038] D)将步骤C)中生成的酯在将所述酯纯化至由HPLC( %面积)测定的至少90%纯的 条件下进行快速干柱色谱；
[0039] E)将步骤D)中生成的纯化的酯在还原酯基并生成对应的硫醇（2E，6Z，9Z，12Z， 15Z)-十八碳-2,6,9，12，15-五烯-1-硫醇）的条件下与碳酸钾和(+/-)-€ [-生育酚接触；
[0040] F)将步骤E)中生成的硫醇在生成酮
[0041]的条件下与3-溴-1，1，1-三氟丙酮接触，其
>：S>. 中X为CF3;以及
[0042] G)在将酮纯化至由HPLC( %面积）测定的至少90%纯的条件下通过快速干柱色谱 纯化步骤F中生成的粗制酮。
[0043] 由另一个方面来看，本发明提供了生产药学上可接受的1，1，1_三氟-3-(( (3Z，6Z， 92，122，152)-十八碳-3,6,9，12，15-五烯-1-基)硫)丙-2-酮的方法，所述方法包括以下步 骤：
[0044] A)在第一容器中，将三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和硫代乙酸在溶剂中 结合以形成混合物，并将所述混合物优选地在〇_5°C反应大约10-60分钟，以允许完全去质 子化发生；
[0045] B)在第二容器中，将（32,62,92，122，152)-十八碳-3,6,9，12，15-五烯-1-醇和 (+/_)_α_生育酸结合；
[0046] C)将所述第一容器和所述第二容器中的内容物混合，优选地10分钟至1小时之间， 以制造 S-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z，）_ 十八碳-3,6,9，12，15-五烯-1-基）乙酰硫酯；
[0047] D)将步骤C)中生成的酯在将所述酯纯化至由HPLC( %