新型吡咯衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及为溶细胞素抑制剂的化合物、其前药及其在治疗中的应用，包括在药 物组合物中的应用，尤其是在治疗细菌感染例如肺炎球菌感染中的应用。
【背景技术】
[0002] 肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae)(肺炎球菌)是最有威胁的人类病原体 之一，全世界感染超过一千万的所有年龄组的人，特别是幼儿、老年人和免疫力低下的人。 其是严重且经常致命的疾病如肺炎、菌血症和脑膜炎的主要致病病因。其也是导致其他较 轻但使人虚弱的疾病如中耳炎和角膜炎的原因。
[0003] 甚至在使用抗生素和作为抗生素佐剂的类固醇数十年之后，肺炎球菌病的死亡率 和发病率在发达国家仍然很高并且在发展中国家惊人地高。尽管抗生素杀灭肺炎球菌，但 几乎20%的住院患者仍然死亡，同时许多肺炎球菌性脑膜炎幸存者患重度神经障碍，包括 认知损害、视力和听力丧失，因此给患者及其家庭施加巨大痛苦并且是医疗保健系统的非 常重要的成本。如今，肺炎球菌感染仍然是该领域内的主导者以及包括WHO的卫生组织广泛 认可的主要的全球公共卫生问题。
[0004] 当前标准治疗未解决的始终高的死亡率和发病率的主导因素之一是由毒性肺炎 球菌产物的释放引起的毒血症，最重要的毒性肺炎球菌产物是肺炎球菌毒素溶血素。该毒 素是肺炎球菌毒力的主要参与者并且是毒血症的主要的直接和间接诱因。
[0005] 肺炎球菌溶血素属于胆固醇依赖性溶细胞素(CDC)家族，CDC结合到含有胆固醇的 膜并生成对感染的细胞具有致死和亚致死作用的大孔。在细菌中，毒素肺炎球菌溶血素是 细胞质的并且主要由肺炎球菌在其溶解之后释放。结果，在溶解性抗生素的作用下，释放大 量毒素，加重毒血症。因此，即使使用抗生素在从患者清除细菌方面是成功的，但随后的毒 素释放是有害的，并且可以致命或引起长期障碍。
[0006] 该毒血症构成国际上认可的实质未满足的医学需要。当前，主要为地塞米松的皮 质类固醇用作肺炎球菌性脑膜炎的抗生素治疗的佐剂。然而，甚至在使用地塞米松时，观察 到显著的死亡率和发病率，由于地塞米松的非特异性作用、有限的临床效果以及在一些情 况下其在增加脑膜炎中的神经元细胞凋亡中的有害作用，地塞米松的广泛使用仍然有争议 [Lancet(2002)360 211-218]。因此，目前的技术水平对于有效治疗侵袭性肺炎球菌病是不 够的。
[0007] 存在证明将肺炎球菌溶血素作为治疗靶的有效性的大量证据。在发明人的实验室 中已经证实了 ：使用小鼠肺炎模型，不产生肺炎球菌溶血素的肺炎链球菌(PLN-A)突变菌株 不再是致死的，引起大体上很少的菌血症并表现出肺部炎症严重程度的显著降低。大鼠脑 膜炎模型中获得的其他证据显示出，肺炎球菌溶血素-负性突变体感染明显不如野生型肺 炎球菌感染严重，并且没有观察到对脑的纤毛上皮的损伤以及上皮周围的细胞没有发生细 胞凋亡[J. Inf ect，（2007)55 394-399]。在豚鼠的肺炎球菌性脑膜炎中，野生型肺炎球菌诱 导重度耳蜗损伤和听力丧失，而PLN-A感染保留螺旋器完整无损[Infect. Immun. (1997)逆 4411-4418]。使用培养的有纤毛脑上皮细胞的体外模型使体内条件的再创造成为可能，其 中脑室的衬细胞暴露于肺炎链球菌中。完整无损和抗生素杀灭的野生型肺炎球菌两者均诱 导培养中的上皮细胞的损伤并显著损害纤毛摆动；使用PLN-A未观察到影响 [Infect. Immun. (2000)逆1557-1562]。抗生素溶解的肺炎球菌对培养的室管膜细胞的损 伤作用明显地是由从抗生素溶解的细菌释放的毒素肺炎球菌溶血素引起的，因为该损伤在 抗肺炎球菌溶血素抗体的存在下消除[Infect. Immun.(2004)g 6694-6698]。该发现支持 以下策略，即抗生素诱导的毒血症通过与抗肺炎球菌溶血素试剂组合来预防。
[0008] 肺炎球菌感染中肺炎球菌溶血素的显著参与以及在没有肺炎球菌溶血素存在下 疾病预后的大体改善的证据得出以下结论:肺炎球菌溶血素构成针对肺炎球菌病开发新治 疗的潜在治疗靶。之前的研究已经显示出胆固醇抑制肺炎球菌溶血素的能力[Biochem.J. (1974)@ 95-98]，然而，该抑制仅仅是由于以下的事实:胆固醇是在靶细胞膜中形成孔所 需要的肺炎球菌溶血素的天然细胞受体。胆固醇在兔角膜上的局部应用证实了在肺炎球菌 性角膜炎中的正面治疗作用[Invest .Ophtalmol.Vis. Sci.(2007)|^ 2661-2666]。这表明 肺炎球菌溶血素在肺炎球菌性角膜炎中的参与以及在其抑制之后获得的治疗益处。然而， 胆固醇不被认为是治疗肺炎球菌病的治疗试剂并且在临床上尚未用于患者。之前已经发现 另一种肺炎球菌溶血素抑制剂，蒜素(大蒜提取物中的一种组分)在体内抑制肺炎球菌溶血 素的溶血活性[Toxicon(2011)丑540-545]。该化合物是不可逆地结合到毒素的反应性硫 醇基的半胱氨酸抑制剂。抑制这样的特性的化合物由于其潜在非特异性结合于体内其他含 半胱氨酸的蛋白质上，因此作为药物候选者是不利的。
[0009] 仍有需要提供适用于治疗细菌感染的溶细胞素如肺炎球菌溶血素的抑制剂。
[0010] 国际专利申请PCT/GB2012/053022在本申请的优先权日之后公布，通过引用以其 整体并入本文中，其公开了作为溶细胞素抑制剂的N-苯基取代的吡咯衍生物，该N-苯基取 代的吡咯衍生物特异性地抑制肺炎球菌溶血素和在其各自宿主的毒力中关键的其他胆固 醇依赖性溶细胞素的直接毒性作用，包括化合物2,5_双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基 苯基)-1Η-吡咯-3,4-二基双(4-((膦酰基氧基)-甲基）苯甲酸酯）。这些化合物与蒜素没有 结构相似性并且不会共价结合到毒素的反应性硫醇基上。
[0011] 本发明提供了新型N-苯基取代的吡咯溶细胞素抑制剂，其显示出例如就溶解性而 言特别有利的特性、和使其特别适于非胃肠递送的物理化学特性。本发明的化合物还阻止 由肺炎球菌溶血素以及可以假设的其他胆固醇依赖性溶细胞素诱导的宿主衍生的毒性作 用的刺激。因此，该化合物可以用作单独试剂或抗生素的佐剂，用于阻止或衰减肺炎球菌溶 血素诱导的毒性以及在例如由肺炎链球菌引起的感染过程中观察到的其抗宿主作用。
【发明内容】
[0012]根据本发明，提供了一种式⑴的化合物：
[0013]
[0014] 现共约子工κι ?安叉η、」則约m 土似j，现共约学上可接受的盐或溶剂化物。
[0015] 在另外的方面，本发明提供了用作药物的式（I)的化合物或其药学上可接受的前 药衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物（以下称为本发明的化合物）。
【具体实施方式】
[0016] 本发明的化合物的前药衍生物在体内给药于受试者之后会分解，形成式（I)的活 性化合物(本文有时称为"母体活性化合物"）。本发明的化合物的前药衍生物可以具有一些 内在生物活性(例如，作为肺炎球菌溶血素抑制剂），然而其通常具有很小或没有这样的内 在活性。
[0017] 式(I)的化合物的前药衍生物包括酯前药衍生物。酯前药衍生物包括羧酸酯、氨基 磺酸酯、磷酸酯和氨基甲酸酯衍生物，优选为羧酸酯、氨基磺酸酯或磷酸酯衍生物，更优选 为羧酸酯或磷酸酯衍生物，甚至更优选为羧酸酯衍生物。
[0018] 酯前药衍生物的实例包括式(la)的化合物：
[0019]
[0022] (b)芳基、杂芳基、Q-C3烷基芳基和-Q-C3烷基杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地 被取代；
[0023] 或R18、R19和R2。可以独立地表示氢；
[0024] 并且当R4^R4b之一独立地选自以上定义的基团时，另一个为氢。
[0025] 在1?16、1?17、1?18、1?19和1? 2()的定义范围内的苯基、芳基和杂芳基的任选取代基适合地 选自羟基；卤素;氰基;-(CHR26) q_0P0 (OR19) (0R2())，其中q表示0或1 (所述基团不被另一个含 有R19或R2()的基团取代烷氧基或心-以氟烷氧基，例如A-Cs烷氧基或&_(： 3氟烷氧基 如甲氧基、乙氧基或二氣甲氧基;Cl_C6烷基或Cl_C6氣烷基，例如，Cl_C3烷基或Cl_C3氣烷基如 甲基或三氟甲基;和-C(0)NR aRb，其中RlPRb独立地选自氢和&-〇5烷基，例如，&-C3烷基如甲 基;而且当存在两个相邻的羟基取代基时，其可以通过亚甲基连接以形成缩醛。另一种可能 的任选取代基是_SF 5。如果所述芳基和杂芳基被取代，则其可以被1、2或3个，优选地1或2 个，更优选地1个取代基取代。
[0026 ] R16、R17、R18、R19 和妒〇的 Ci-Cs 烷基、C2_C6 链烯基、C2_C6 炔基、C3-C1()环烷基、C5_C10 环 烯基、杂环基、-Cl-C3烷基-C3_ClQ环烷基、 -Cl-C3烷基-C5_ClQ环烯基、-Cl -C3烷基杂环基或杂 环基的任选取代基包括选自以下的取代基:氰基;-〇P〇(〇R19)(〇R2<))(所述基团不被另一个 含有R 19或R2()的基团取代hCi-Cs烷氧基或&-〇5氟烷氧基，例如?3烷氧基或&-(：3氟烷氧 基如甲氧基、乙氧基或二氣甲氧基;Cl_C6烷基或Cl_C6氣烷基，例如，Cl_C3烷基或Cl_C3氣烷基 如甲基或三氟甲基;和-C(0)NR aRb，其中RlPRb独立地选自氢和&-〇5烷基，例如，&-C3烷基如 甲基。基团R 5、R6和R7的任选取代基还包括一种或多种(例如，1、2或3种）卤素原子，例如，F或 C1原子(尤其是F原子）。
[0027] R16优选表示心-以烷基或C3-C1Q环烷基，其中上述基团中的任一个可以任选地被 (以及优选地被)选自-〇P〇(〇R 19)(〇R2°)和_(〇(CH2)z)r〇R 24的基团取代，其中每个z可以相同 或不同，每个z表示2或3，r表示选自1至20的整数，例如，7至12，且R 24为氢、&-C3烷基或-P0 (OR19)(OR20)〇
[0028] 可选择地，R16优选表示任选地被（以及优选地被)-(CHR26)q-0P0(0R 19)(0R2Q)取代 的苯基，其中q表示0或1。
[0029] R17优选表示&_〇5烷基，例如，甲基。R18优选表示&_〇5烷基，例如，甲基。可选择地， R17和R18与它们连接的N-起可以形成任选地包含选自0、S和NR25aR 25b的另外的杂原子的5元 或6元杂环，其中R25a为氢、&-C6烷基、-CH 2-0P0(0R19)(0R2<))或5元或6元杂环。
[0030] R19优选为氢、甲基或乙基，尤其为氢。
[0031 ] R2()优选为氢、甲基或乙基，尤其为氢。
[0032] R25a优选为氢或甲基。
[0033] R25b优选不存在。
[0034] R26优选为氢或甲基，更优选为甲基。
[0035] 在一种实施方式中，q表不0。在另一种实施方式中，q表不1。
[0036] 在一种实施方式中，R4lPR4b之一表示如上所定义的前药衍生物基团。在另一种实 施方式中，R 4lPR4b两者表示如上所定义的前药基团。
[0037] 在一种实施方式中，心和心两者独立地选自-C(0)R16、-S02NH 2、-P0(0R19)(0R2Q)、-CHR26-0P0(0R 19)(0R2Q)和-C(0)NR17R18，其中R 2