有机金属2-氰基-2-氨基苯甲酸基丙基衍生物及其作为抗蠕虫药的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机金属2-氰基-2-氨基苯甲基丙基衍生物及其作为抗蠕虫药的用 途。
【背景技术】
[0002] 因生产力低下、增长率有限以及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经 济损失。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。生产力的下降不 仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。此外，尽管在过去几十年有发现和销售的抗 蠕虫药物，但寄生虫的问题仍继续存在，并且对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍存 在。开发新型的抗懦虫药(anthelmintics)是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的 任何抗蠕虫药也可以应用于人和其它动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物)的寄生物。地球 上六分之一的人口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中）大于 癌症和糖尿病的社会经济负担。某些懦虫，如埃及血吸虫（Schistosoma haematobium)、泰 国肝吸虫(Opisthorchis viverrini)和华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)，在人类中诱 发恶性肿瘤。
[0003] 最近，在商业上已经开发出了一类新的合成抗蠕虫药，称为氨基乙腈衍生物(ADD， 参见恥2005/04478441)，商品名为2〇丨\'丨\ 1<,用于治疗受感染的绵羊。
[0004] 莫奈太尔（Monepantel)(ADD 1566)
[0005]
[0006] 虽然已经提出了AAD与特定的乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的相互作用，但是AAD 的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使得其 与开发新类型的抗蠕虫药物有关。很重要的是，最近，使用新型体外筛选方法(L.Rufener， R. Baur，R. Kaminsky，P .Maeser和E · Si gel，分子药理学（Mol · Pharmacol ·)，2010，78，895-902)确定了对莫奈太尔具有降低的敏感性的捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的突 变体，表明在牲畜的胃肠道线虫中会出现抗性。这种观察结果已经受到市场上当前所有抗 蠕虫药的注意。鉴于上述参考的现有技术状态，本发明的目的在于提供控制人类和牲畜的 寄生物的新的化合物。
[0007] 这个目的通过独立权利要求的主题实现。
【发明内容】
[0008] 根据本发明的第一方面，本文提供的是由通式(1)表征的有机金属化合物，
[0009:
[0010] 其中，X为由通式-Kp-Fi-Kq-描述的基团，其中
[0011] -Fi为-以=0)-、_(：( = 3)-，1为0或1，
[0012] -Kp为CP_ 烷基，p为0、1、2、3或4，
[0013] -Kq为Cq_烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中
[0014] R、中的 η为0、1、2、3、4或 5,并且，
[0015]每个 r1 独立于任何其他 r1，*-c(=o)or2、-c(=o)nr22、-c(=o)sr 2、-c( = s)or2、-C(NH)NR22、CN4H2、-NR22、-C(=0)R 2、-C( = S)R2、-0R2、-SR2、-CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF 3、-S02CF3、-CN、-N〇2、-F、-Cl、-Br或-I，每个R 2独立于任何其他R2，为氢或CrC4烷基，并且其中
[0016] 0M为选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属 夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物。
[0017]术语"被取代的"是指向母体化合物加入取代基团。
[0018] "取代基团"可以是受到保护的或者未受到保护的，并且可以添加到母体化合物上 的一个可用位点或多个可用位点。取代基团还可以进一步地被其它取代基团取代，并且可 以直接或者通过连接基团（如烷基或烃基）连接到母体化合物上。本文中可使用的 (amenable) "取代基团"，包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、烷基、链烯基、炔基、酰基(-C (〇)Ra)、羰基(_C(0)0Ra)、脂肪族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧基(_0R a)、芳基、芳 烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-Ν(^)(Ι^))、亚氨基（=NRb)、酰胺基(_C(0)N(R b) (Rc)或-N(Rb)C(0)Ra)、肼衍生物(_C(NH)NR aRb)、四唑（CN4H2)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO〗）、氰 基(-CN)、异氰基(-NC)、氰氧基(-0CN)、异氰酸基(-NC0)、氰硫基(-SCN)、异氰硫基(-NCS); 脲基(-0C(0)N(R b)(Rc)或-N(Rb)C(0)0Ra)、硫醇基(_SR b)、亚磺酰基(_S(0)Rb)、磺酰基(-S (〇)2Rb)、胺磺酰基(sulf〇namidyl)(-S(0) 2N(Rb)(RG)或-N(Rb)S(0)2R b)，以及含氟的化合物-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF 3或-S02CF3。其中，每个Ra、0和1^均独立地为Η，或者另一种取代基 团，该取代基团的优选列表包括但不限于Η、烷基、链烯基、炔基、脂肪族的（aliphatic)、烷 氧基、酰基、芳基、杂芳基、脂环族的(alicyclic)、杂环的和杂芳基烷基。
[0019] 本文使用的术语"烷基"是指饱和的直链或支链的烃部分，包含多达1〇个，尤其是 多达4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛 基、癸基等。烷基基团通常包括1至约10个碳原子（（&-CK)烷基），特别是具有1至约4个碳原 子(Q-C4烷基）。术语"环烷基"是指互相连接形成环结构的烷基基团。本文中使用的烷基或 环烷基基团可以任选地包括另外的取代基团。
[0020] 本文使用的术语"链烯基"是指直链或支链的烃链部分，包含多达10个碳原子，并 且具有至少一个碳-碳双键。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2_ 丁烯-1-基、二烯(例如1，3_ 丁二烯)等。链烯基基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地 包括1至约4个碳原子。本文使用的链烯基可以任选地包括另外的取代基团。
[0021] 本文使用的术语"炔基"是指直链或支链的烃部分，包含多达10个碳原子，并且具 有至少一个碳-碳三键。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基 基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括2至约4个碳原子。本文使用的炔基基团可以 任选地包括另外的取代基团。
[0022] 本文使用的术语"烷氧基"是指氧-烷基部分，其中氧原子用于将烷氧基基团连接 到母体分子上。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧 基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。术语"环烷氧基"是指互相连接 形成环结构的烷氧基。本文使用的烷氧基或环烷氧基基团可以任选地包括另外的取代基 团。
[0023] 本文使用的术语"芳基"是指形成环结构的碳原子之间具有交替的双键和单键的 烃(在下文中，"芳香经"）。术语"杂芳基"是指至少一个碳原子被氧、氮或硫原子取代的芳基 化合物。芳香烃可以是中性的或者带电的。芳基或杂芳基基团的实例有苯、吡啶、吡咯或者 环戊-1，3-二烯阴离子。本文使用的芳基或杂芳基基团可以任选地包括另外的取代基团。
[0024] 本文使用的术语"有机金属化合物"是指包含金属，特别是过渡金属(选自元素周 期表中的第3族至第12族金属的金属），以及金属-碳键的化合物。
[0025]本文使用的术语"金属夹心化合物"是指包含通过触感共价键(haptic covalent bound)结合至2个芳基或杂芳基配体(在下文中，"夹心配体"）的金属，特别是过渡金属的化 合物。芳基或杂芳基配体可以是未被取代的或被取代的。
[0026] 本文使用的术语"半金属夹心化合物"是指包含仅结合至1个芳基或杂芳基配体 (夹心配体）的金属，特别是过渡金属的化合物。另一个配体可以包括但不限于烷基、烯丙 基、CN或⑶，特别是C0。
[0027] 本文使用的术语"金属羰基化合物"是指至少一个过渡金属与一氧化碳(C0)配体 的配位化合物。它可以包括中性、阴离子或阳离子配合物。一氧化碳配体可以在末端键合到 单个金属原子，或者可以桥接2个或多个金属原子。该配合物可以是均配型(homoeleptic) (仅含有一氧化碳配体)或杂配型(heteroeleptic)。
[0028]本文使用的术语"金属茂"是指包括芳基或杂芳基五环配体(在下文中，"cp-配体" 或"杂CP-配体"）的金属夹心化合物。
[0029] 在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以直接连接至母体化合物的-0-C-部 分(其中，1、q和P均为〇)。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以通过&-C4-烷基连接 至母体化合物的-0-C-部分(其中，1和q为0,且p为1~4的整数，特别是p为1)。在某些实施方 式中，所述有机金属化合可以通过-c( =〇)-或-c(=s)-基团，特别是通过-c(=〇)-基团连 接至母体化合物的-Ο-e-部分(其中，1为l，q和p均为0)。在某些是实施方式中，所述有机金 属化合物可以通过-c (=〇)-或-c (=S)-基团，特别是通过-C (=0)-基团连接至母体化合物 的-0-C-部分(其中，1为l，q为0,且p为1~4的整数，特别是p为1)。在某些实施方式中，所述 有机金属化合物可以通过-c(=〇)-或-c(=s)-基团，特别是通过-c(=〇)-基团连接至母体 化合物的-0-C-部分(其中，1为l，p为0,且q为1~4的整数，特别是q为1)。
[0030] 在某些实施方式中，R、中的η为1或2,并且每个R1独立于任何其他R1，为_C(=0) 0R 2、-C(=0)NR22、-C(=0)SR2、-C( = S)0R2、-C(NH)NR22、CN4H2、-NR22、-C(=0)R 2、-C( = S) R2、-OR2、-SR2、-CF3、-〇CF 3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-N〇2、_F、-Cl、-Br或-I，每个R 2独立于 任何其他R2，为氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9，特别地每个R2为氢。
[0031] 在某些实施方式中，R、中的η为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，S-CN、-CF 3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3、-S02CF 3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R、中的η为1或2，并且每 个R1独立于任何其他R 1，为-CN、-CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3。在某些实施方式中，R、中的η为 1或2，并且每个R1独立于任何其他R 1，为-F、-C1、-Br或-I 〇
[0032] 在某些实施方式中，R、中的η为2,并且每个R1独立于任何其他R1，S-CN、-CF 3、_ 0CF3、-F、-C1、-Br或-I。在某些实施方式中，R、中的η为2，并且每个R 1独立于任何其他R1，为-CN 或-CF3〇
[0033] 在某些实施方式中，R、中的η为2,并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的 邻位，而另一个R 1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R、中的η为2,每个R1 独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-〇CF3、-SCF 3、-S0CF3、-S02CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地每 个R 1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-〇CF3、-F、-Cl或-Br，并且两个R 1中的一个位于苯部分 的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。
[0034] 在某些实施方式中，R、中的η为2，每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF 3，并且两 个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。在 某些实施方式中，R、中的η为2,并且两个R1中的一个为-CF3,位于苯部分的连接位置的邻 位，另一个R 1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
[0035]在某些实施方式中，R、中的 η为 1，并且R1 S-CN、-CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1n中的n为l，并且R 1为-SCF3、-S0CF3或-S02CF3,特别地 R1 为-SCF3。
[0036] 在某些实施方式中，R、中的η为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实 施方式中，R、中的η为 1，并且R1 为-CN、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I， 特别地R1为-SCF 3、-S0CF3、-S02CF3、-F、-Cl或-Br，并且R 1位于苯部分的连接位置的对位。
[0037] 在某些实施方式中，R、中的η为1，并且R1为-SCF3、-S0CF 3、-S02CF3且R1位于苯部分 的连接位置的对位。在某些实施方式中，R、中的η为1，#为-SCF 3且R1位于苯部分的连接位置 的对位。
[0038]在某些实施方式中，Fi中的1为0,其中Kq中的q与KP中的p均为0。
[0039] 在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_或_C(=S)，1为1，其中Kq中的q与KP中的p均为0。 在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_，1为1，其中K q中的q与KP中的p均为0。在某些实施方式中， Fi为_C( =0)_，1为1，Kq中的q为0且心为&-烷基。在某些实施方式中，Fi为_C( =0)_，1为1，Kq 中的q为〇且KPSC2-烷基。
[0040] 在某些实施方式中，Fi中的1为0，Kq中的q为0,并且心为&_烷基。
[0041 ]在某些实施方式中，Fi中的1为0，Kq中的q为0，并且心为&-烷基。
[0042]在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_，1为1，KP中的p为0,并且-烷基。在某些实 施方式中，Fi为-C (= 0) -，1为1，ΚΡ中的ρ为0，并且KqSC2-烷基。
[0043] 在某些实施方式中，Fi为_C( =0)_，1为1，心为心-烷基，并且烷基或C2_烷 基。在某些实施方式中，Fi为-C (= 0) -，1为1，KPSC2-烷基，并且KACi-烷基或C2-烷基.
[0044] 在某些实施方式中，Fi中的1为0，Kq中的q为0，KP中的p为0,并且R、中的η为2。在某 些实施方式中，Fi中的1为0，K q中的q为0，ΚΡ中的ρ为LR、中的η为2,并且两个R1中的一个位 于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R 1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式 中，Fi中的1为0，Kq中的q为0，KP中的p为0，妒"中的η为2,并且两个R1中的一个为-CF 3,位于苯 部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方 式中，Fi中的1为0，K q中的q为0，心为&-或C2_烷基，R、中的η为2，并且两个R1中的一个位于苯 部分的连接位置的邻位，而另一个R 1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，Fi 中的1为〇，Kq中的q为0，心为&-或C2_烷基，R、中的η为2，并且两个R 1中的一个为-CF3，位于苯 部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
[0045] 在某些实施方式中，Fi中的1为0，Kq中的q为0，KP中的p为0,并且R、中的η为1。在某 些实施方式中，Fi中的1为0，K q中的q为0，ΚΡ中的ρ为hR、中的η为1并且R1位于苯部分的连接 位置的对位。在某些实施方式中，Fi中的1为0，K q中的q为0，ΚΡ中的ρ为0，妒"中的η为1并且R1 为-SCF3、-S0CF3或-S02CF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fi中的1为0， Kq中的q为0，KP中的p为LR、中的η为1并且R1为-SCF 3,位于苯部分的连接位置的对位。在某 些实施方式中，Fi中的1为0，Kq中的q为0，Κ Ρ*&-或C2_烷基，R、中的η为1并且R1位于苯部分 的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fi中的1为0，K q中的q为0，心为心-或C2_烷基，R、* 的η为1并且R1为-SCF 3、-SOCF3或-S02CF3,位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式 中，Fi中的1为0，K q中的q为0為为&-或C2_烷基，R、中的η为1并且R1为-SCF 3,位于苯部分的 连接位置的对位。
[0046] 在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_或-C( = S)-，1为l，Kq中的q为0，KP中的p为0,并 且R、中的η为2。在某些实施方式中，Fi为-C(=0)-，1为l，K q中的q为0，ΚΡ中的ρ为0,并且R、 中的η为2。在某些实施方式中，Fi为-C( = 0)_，1为l，Kq中的q为0，ΚΡ中的ρ为0，匕中的η为2， 并且两个R 1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的 间位。在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_，1为l，K q中的q为0，ΚΡ中的ρ为0，匕中的η为2,并且 两个R1中的一个为-CF 3,位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连 接位置的间位。
[0047] 在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_或-C( = S)-，1为l，Kq中的q为0，KP中的p为0,并 且R、中的η为1。在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_，1为l，K q中的q为0，ΚΡ中的ρ为0,并且R、 中的η为1。在某些实施方式中，Fi为-C( = 0)_，1为l，Kq中的q为0，ΚΡ中的ρ为0，匕中的η为1， 并且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_，1为l，K q中的q为 〇，KP中的p为hR、中的η为1，并且R1为-SCF 3、-SOCF3或-S02CF3,位于苯部分的连接位置的对 位。在某些实施方式中，Fi为-C(=0)-，1为l，K q中的q为0，KP中的p为0，妒"中的η为1，并且R1 为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位。
[0048] 在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_，1为l，Kq中的q为-或C2_烷基，并且R、 中的η为2。在某些实施方式中，Fi为-C(=0)_，1为l，Kq中的q为0為为&-或C2_烷基，R、中的 η为2，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位 置的间位。在某些实施方式中，Fi为-C(=0)-，1为l，K q中的q为0，ΚΡ*&-或C2_烷基，1^中的 η为