一种化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的晶型a及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于皮肤美白的有效成分的领域，特别是涉及一种化合物3(2-乙酰胺 基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A及其制备方法和应用化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙 酸的晶型A在非治疗用途的美白方法。
【背景技术】
[0002] 表皮细胞中，自然存在有酪胺酸（tyrosine)，黑色素的前身，经由酪胺酸一多巴 (Dopa)-多巴醌（Dopaquinone)-多巴色素（Dopachrome)-黑色素，在黑色素生成反应 过程，酪胺酸酶为重要的酵素，借由其羟化酶的活性使酪胺酸转化为多巴，借由氧化酶的活 性使多巴转化为多巴醌。因此只要是可有效地作用于表皮黑色素细胞，抑制黑色素的生成 (melanogenesis)，或抑制黑色素的生物合成的任一过程的物质，即可作为皮肤美白的有效 成分。
[0003] 0~ 1032987784已经公开了一种用于抑制黑色素生成的化合物3(2-乙酰胺基-乙 酰胺基）_丙酸，对应于式（I)的化合物：
[0004]
[0005] 然而，CN 103298778A的范例一仅仅公开了借由真空蒸发滤液以得到3 (2-乙酰胺 基-乙酰胺基）_丙酸的白色粉末，用液相层析仪分析其粉末的纯度仅大于95%，但CN 103298778A并未揭示3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的相关纯化方法，且对于其粉末的 晶型，安定性和溶解度等性质也未加以探讨，导致化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙 酸在皮肤美白的相关产业上的实际应用和储存上受到了极大的限制。
【发明内容】
[0006] 鉴于上述的发明背景，为了符合产业上的要求，本发明的目的在于提供化合物 3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，该晶型A具有良好的热稳定性和储存安定性。
[0007] 本发明的另一目的在于提供化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的 制备方法，该制备方法使用低毒性的醇类溶剂，制备方法安全且容易操作，可得高纯度的 化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，特别有利于工艺化生产。
[0008] 本发明的再一目的在于提供一种非治疗用途的美白方法，该非治疗用途的美白 方法是使用一添加化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的配方在皮肤的表 面。其中，当所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A在该配方中的重量 百分比范围是在0. 1到l〇wt%之间时，该添加化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸 的晶型A的配方具有皮肤美白的效果。再者，上述的添加化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺 基）_丙酸的晶型A的配方还包含一维生素 C衍生物，该维生素 C衍生物是选自维生素 C 乙基醚、维生素 C醣苷、维生素 C磷酸盐及其组合。另外，该添加化合物3 (2-乙酰胺基-乙 酰胺基）_丙酸的晶型A的配方的形态包含乳霜、乳液、凝胶、粉体、膏体、面膜液和化妆水。
[0009] 本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出 的一种化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，所述的晶型A的粉末X射线衍射 图谱包括以下以2Θ角表示的衍射峰：l〇. 4±0. 2°，11.0±0. 2°，12. 9±0. 2°，16. 0±0. 2°，16.4±0. 2°，17.6±0. 2° ,19. 1±0. 2° ,19. 5±0. 2°，20.0±0. 2° ,21. 2±0. 2° ,23. 2±0. 2° ,23. 5±0. 2° ,24. 1±0. 2° ,24. 9±0. 2° ,25. 3±0. 2° ,26. 2±0. 2° ,30. 2±0. 2° ,39 .5±0· 2° 和 40. 1±0· 2° 。
[0010] 本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
[0011] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其粉末X射线衍射图谱 如图1所示。
[0012] 前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其傅立叶变换红外 光谱 FT-IR 包括以下波数的特征峰 JSISiScm1，legTiScm1，leTOiScm1，ISASiScm 1 ，1441±2cm \ 1376±2cm \ 1277±2cm \ 1248±2cm \ 1144±2cm \ 1089±2cm \ 1071±2 cm \ 1044±2cm \ 998±2cm \ 983±2cm \ 949±2cm \ 888±2cm \ 796±2cm \ 712±2cm \ 和 666±2cm i。
[0013] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其傅立叶变换红外光谱 图如图2所示。
[0014] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其其差示扫描热分析图 谱在168±2°C和177±2°C .具有特征峰。
[0015] 本发明的目的及解决其技术问题还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的 一种上述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的制备方法，包括以下步 骤：
[0016] (1).将3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸溶解于水中，然后过滤得到一滤液；
[0017] (2).在温度为50至70°C之间，压力在20至lOOtorr之间浓缩该滤液至一固体 析出；
[0018] (3) ·回复压力至常压，然后加入一醇类溶剂，升温到60至90°C之间使步骤（2) 所述的固体完全溶解，形成一溶液；
[0019] (4).冷却该溶液到20至50°C之间，使一晶体析出，且搅拌至少8小时；以及
[0020] (5).在0至15°C之间过滤该析出的晶体，进行一干燥程序后得到化合物3(2-乙 酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A。
[0021] 本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
[0022] 前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A的制备方法，其中步骤 (3)所述的醇类溶剂是选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及其组合。
[0023] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的制备方法，因为所使用 的醇类溶剂是低毒性，且步骤容易操作，特别有利于工艺化生产化合物3 (2-乙酰胺基-乙 酰胺基）_丙酸的晶型A。
[0024] 本发明所涉及的粉末X射线衍射是采用Bruker D8 Advanced型X射线衍射仪， 采用的Cu靶波长λ是1. 540600埃，X射线操作条件是40kV，40mA. 2 Θ角分析测量的范围 是由5到60度。
[0025] 本发明所述及的傅立叶变换红外光谱FT-IR的数据是采用PerkinElmer Spectrum 100FT-IR的机型，波数测量范围是由650到4000cm ^
[0026] 本发明所述及的差示扫描热分析图谱是采用Perkinelmer analyzer型差示扫描 热分析仪，分析条件是在氮气下以每分钟l〇°C从40°C升温至270°C。
[0027] 化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的稳定性。
[0028] 在一实施方式中，将本发明的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型 A置于140°C的烘箱在空气存在的环境下加热4小时后，其粉末X射线衍射图谱包括以下 以2Θ 角表示的衍射峰：1〇.4±0.2°，11.0±0.2°，12.9±0.2°，16.0±0.2°，16.4±0· 2°，17.6±0. 2° ,19. 1±0. 2° ,19. 5±0. 2°，20.0±0. 2° ,21. 2±0. 2° ,23. 2±0. 2° ,23. 5±0. 2°，24·1±0·2°，24·9±0·2。，25·3±0·2。，26·2±0·2。，30·2±0·2°，39.5±0.2。和 40. 1±0· 2。。
[0029] 根据上述的实施方式，所得到的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶 型Α的粉末X射线衍射图谱的衍射峰的位置和强度皆没有变化，证明化合物3 (2-乙酰胺 基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A具有高温热稳定性，在进行研磨程序时，不会因为研磨程序 中因摩擦所产生的高温而使化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A受到破坏。
[0030] 在一实施方式中，将本发明的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A 储存在常温常压环境下一年后，其粉末X射线衍射图谱包括以下以2 Θ角表示的衍射峰：1 0.4±0. 2°，11.0±0. 2°，12.9±0. 2°，16.0±0. 2°，16.4±0. 2°，17.6±0. 2° ,19. 1±0. 2°，1 9. 5±0. 2°，20.0±0. 2° ,21. 2±0. 2° ,23. 2±0. 2° ,23. 5±0. 2° ,24. 1±0. 2°，24.9±0. 2°，2 5·3±0·2° ，26·2±0·2° ，30·2±0·2° ，39·5±0·2° 和 40·1±0·2°。
[0031] 根据上述的实施方式，所得到的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶 型A的粉末X射线衍射图谱的衍射峰的位置和强度皆没有变化，证明化合物3 (2-乙酰胺 基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A的长期储存安定性佳。
[0032] 在另一实施方式中，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A的 制备方法，其中所制备得到的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，利用高压 液相层析仪进行纯度分析，该化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的纯度大 于99% (UV分