一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸酚妥拉明药物适应症为嗜铬细胞瘤的治疗和术前准备，嗜铬细胞瘤的诊断 (酚妥拉明试验），预防和治疗因静脉注射去甲肾上腺素外溢而引起的皮肤坏死，心力衰竭 时减轻心脏负荷。与拟交感胺类药物合用，使后者的周围血管收缩作用抵消或减弱；与胍乙 啶合用，体位性低血压或心动过速的发生率高;与二氮嗪合用，使二氮嗪抑制胰岛素释放的 作用受抑制。甲磺酸酚妥拉明是短效的非选择性受体阻滞剂(α1、α2)，能拮抗血液循环中 肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，使血管扩张而降低周围血管阻力;拮抗儿茶酚胺效应，用 于诊治嗜铬细胞瘤，但对正常人或原发性高血压患者的血压影响甚少；能降低外周血管阻 力，使心脏后负荷降低，左心室舒张末压和肺动脉压下降，心搏出量增加，可用于治疗心力 衰竭。肌肉注射20分钟血药浓度达峰值，持续30 - 45分钟;静脉注射2分钟血药浓度达峰值， 作用持续15~30分钟。静脉注射的半衰期(11 /2)约19分钟。静脉注射后，一次给药量的13 % 以原形自尿排出。氯乙腈作为甲磺酸酚妥拉明药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物 合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法，包括 如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1-氯-2,2_二羟基乙胺 (2)6.3111〇1，氯化亚铜5.61]1〇1，2-氨基溴苯溶液（3)7.3-7.6mol，环己烧300ml，控制搅拌速 度150-190rpm，升高溶液温度至90-98°C，反应5-7h，降低溶液温度至70-76°C，继续反 应80-120min，降低溶液温度至10-16°C，静置8-10h，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈 洗涤，乙酸乙酯洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集l〇〇-l〇8°C的馏分，在二甲胺中重结晶， 得晶体氯乙腈（1);其中，步骤（i)所述的2-氨基溴苯溶液质量分数为60-65%，步骤（i)所 述的环己烷质量分数为50-55%，步骤（i)所述的盐溶液为硫酸铵、溴化钠中的任意一种， 步骤（i)所述的乙腈质量分数为70-75%，步骤（i)所述的乙酸乙酯质量分数为85-90%， 步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏 所处压力为1.5-1.7kPa，步骤(i)所述的二甲胺质量分数为90-96%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法 [0010]实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1-氯-2,2-二羟基乙胺(2) 6 · 3mol，氯化亚铜5 · 6mol，质量分数为60%2-氨基溴苯溶液（3)7 · 3mol，质量分数为50%环 己烷300ml，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度至90°C，反应5h，降低溶液温度至70°C，继 续反应80min，降低溶液温度至10°C，静置8h，析出固体，过滤，硫酸铵溶液洗涤，质量分数为 70 %乙腈洗涤，质量分数为85 %乙酸乙酯洗涤，无水硫酸钙脱水，1.5kPa减压蒸馏，收集 100-108°C的馏分，在质量分数为90%二甲胺中重结晶，得晶体氯乙腈392.62g。收率82%。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1-氯-2,2_二羟基乙胺(2) 6.3111〇1，氯化亚铜5.6111〇1，质量分数为62%2-氨基溴苯溶液(3)7.5111 〇1，质量分数为52%环 己烷300ml，控制搅拌速度170rpm，升高溶液温度至92°C，反应6h，降低溶液温度至73°C，继 续反应llOmin，降低溶液温度至12°C，静置9h，析出固体，过滤，溴化钠溶液洗涤，质量分数 为72%乙腈洗涤，质量分数为87 %乙酸乙酯洗涤，活性氧化铝脱水，1.6kPa减压蒸馏，收集 100-108°C的馏分，在质量分数为93%二甲胺中重结晶，得晶体氯乙腈406.98g。收率85%。
[0014]实例3:
[0015]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1-氯-2,2-二羟基乙胺(2) 6 · 3mol，氯化亚铜5 ·6mol，质量分数为65%2-氨基溴苯溶液（3)7 · 6mol，质量分数为55%环 己烷300ml，控制搅拌速度190rpm，升高溶液温度至98°C，反应7h，降低溶液温度至76°C，继 续反应120min，降低溶液温度至16°C，静置10h，析出固体，过滤，硫酸铵溶液洗涤，质量分数 为75 %乙腈洗涤，质量分数为90 %乙酸乙酯洗涤，无水硫酸钙脱水，1.7kPa减压蒸馏，收集 100-108°C的馏分，在质量分数为96%二甲胺中重结晶，得晶体氯乙腈435.71 g。收率91 %。
【主权项】
1. 一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1-氯-2,2-二羟基乙胺（2) 6.3mol，氯化亚铜5.6mol，2-氨基溴苯溶液（3)7.3-7.6mol，环己烧300ml，控制搅拌速度 150-190rpm，升高溶液温度至90-98°C，反应5-7h，降低溶液温度至70-76°C，继续反应 80-120min，降低溶液温度至10-16°C，静置8-10h，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗 涤，乙酸乙酯洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集l〇〇-l〇8°C的馏分，在二甲胺中重结晶，得 晶体氯乙腈（1);其中，步骤（i)所述的2-氨基溴苯溶液质量分数为60-65%，步骤（i)所述 的环己烷质量分数为50-55%，步骤（i)所述的盐溶液为硫酸铵、溴化钠中的任意一种，步 骤(i)所述的乙腈质量分数为70-75%，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为85-90%。2. 根据权利要求1所述一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.5-1.7kPa。4. 根据权利要求1所述一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的二甲胺质量分数为90-96%。
【专利摘要】一种甲磺酸酚妥拉明药物中间体氯乙腈的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入1-氯-2,2-二羟基乙胺6.3mol,氯化亚铜5.6mol,2-氨基溴苯溶液7.3—7.6mol,环己烷300ml,控制搅拌速度150—190rpm,升高溶液温度至90--98℃，反应5—7h，降低溶液温度至70--76℃，继续反应80—120min,降低溶液温度至10--16℃，静置8—10h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，乙酸乙酯洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集100--108℃的馏分，在二甲胺中重结晶，得晶体氯乙腈。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C253/34, C07C255/10, C07C253/00
【公开号】CN105503651
【申请号】CN201511000692
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日