卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法。
【背景技术】
[0002]卢帕他定(rupatadine)化学名为8_ 氯 _6，11- 二氢< _11-[1_[ (5_ 甲基 _3_ 批P定基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]环庚烷并[l，2-b]吡啶。该药由西班牙Uriach公司研制，于2003年3月首次在西班牙上市，批准适应症为季节性过敏性鼻炎(SAR)和常年性过敏性鼻炎(PAR)。
[0003]使用3-氯甲基-5-甲基吡啶作为原料合成，是目前已知可行卢帕他定生产工艺中具有良好前景的，但受限于该中间体无法以合适的成本批量生产。
【发明内容】
[0004]针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种可以低成本工业化生产3-氯甲基-5-甲基吡啶的方法。
[0005]为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案:
卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，包括如下步骤:
(1)将3，5-二甲基吡啶与浓硫酸投入带有紫外光照的反应釜中，
(2)向步骤(I)中的反应釜中通入氯气，在紫外光照下反应12~24小时，
(3)向经过步骤(2)后的反应釜中的溶液加入水，直至溶液的pH调节至弱碱性，
(4)用甲苯对步骤(3)所得的溶液进行萃取，然后向甲苯层通入氯化氢气体，析出产物，所得产物重结晶后得到纯品3-氯甲基-5-甲基吡啶盐酸盐。
[0006]作为上述方案的进一步优化，步骤(4)所述的重结晶采用异丙醇和水的混合液作为溶剂。
[0007]进一步地，步骤(I)中的浓硫酸的质量分数为98~105%，更进一步地，步骤(I)中的浓硫酸为质量分数102%的发烟硫酸。
[0008]进一步地，步骤(4)所述的重结晶采用比例为1~3:1的异丙醇和水的混合液作为溶剂，更进一步地，步骤(4)所述的重结晶采用比例为2:1的异丙醇和水的混合液作为溶剂。
[0009]本发明的有益效果主要表现为:采用本发明的生产工艺可以低成本的方式获得工业化生产的3-氯甲基-5-甲基吡啶，对于获得卢帕他定具有极好的应用前景。
【具体实施方式】
[0010]下面通过优选实施例对本发明作更为具体的描述。
[0011]卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，包括如下步骤:
(3)将3，5-二甲基吡啶与浓硫酸投入带有紫外光照的反应釜中，
(4)向步骤(I)中的反应釜中通入氯气，在紫外光照下反应12~24小时， (3)向经过步骤(2)后的反应釜中的溶液加入水，直至溶液的pH调节至弱碱性，
(4)用甲苯对步骤(3)所得的溶液进行萃取，然后向甲苯层通入氯化氢气体，析出产物，所得产物重结晶后得到纯品3-氯甲基-5-甲基吡啶盐酸盐。
[0012]步骤(4)所述的重结晶采用异丙醇和水的混合液作为溶剂。
[0013]步骤(I)中的浓硫酸为质量分数102%的发烟硫酸，可有效的避免副产物3，5- 二氯甲基吡啶的生成。
[0014]步骤(4)所述的重结晶采用比例为2:1的异丙醇和水的混合液作为溶剂，可有效的结晶出3-氯甲基-5甲基吡啶高纯度产品。
[0015]在进行氯代反应的过程中，使用了强质子溶剂-硫酸，而使用强质子溶剂进行自由基反应，在排除质子对于自由基反应的干扰上，使用了高浓度硫酸以排除有水造成硫酸电离出质子对反应进行影响。同时浓硫酸作为溶剂可以有效避免反应产生的氯化氢存在于反应体系中，该溶剂体系可应用于大多数甲基吡啶的氯气取代工艺。
[0016]上述实施例只为说明本发明的技术构思和特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围以内。
【主权项】
1.卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: 将3，5- 二甲基吡啶与浓硫酸投入带有紫外光照的反应釜中， 向步骤(I)中的反应釜中通入氯气，在紫外光照下反应12~24小时， 向经过步骤(2)后的反应釜中的溶液加入水，直至溶液的pH调节至弱碱性， 用甲苯对步骤(3)所得的溶液进行萃取，然后向甲苯层通入氯化氢气体，析出产物，所得产物重结晶后得到纯品3-氯甲基-5-甲基吡啶盐酸盐。2.根据权利要求1所述的卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的重结晶采用异丙醇和水的混合液作为溶剂。3.根据权利要求1所述的卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(I)中的浓硫酸的质量分数为98~105%。4.根据权利要求3所述的卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(I)中的浓硫酸为质量分数102%的发烟硫酸。5.根据权利要求1或2所述的卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的重结晶采用比例为1~3:1的异丙醇和水的混合液作为溶剂。6.根据权利要求5所述的卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的重结晶采用比例为2:1的异丙醇和水的混合液作为溶剂。
【专利摘要】本发明公开了卢帕他定中间体3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，包括如下步骤：（1）将3，5-二甲基吡啶与浓硫酸投入带有紫外光照的反应釜中；（2）向步骤（1）中的反应釜中通入氯气，在紫外光照下反应12~24小时，（3）向经过步骤（2）后的反应釜中的溶液加入水，直至溶液的pH调节至弱碱性，（4）用甲苯对步骤（3）所得的溶液进行萃取，然后向甲苯层通入氯化氢气体，析出产物，所得产物重结晶后得到纯品3-氯甲基-5-甲基吡啶盐酸盐。其能低成本工业化获得3-氯甲基-5-甲基吡啶。
【IPC分类】C07D213/26
【公开号】CN105503703
【申请号】CN201410526803
【发明人】王笃政, 王玉祥, 王川民, 李民权
【申请人】江苏笃诚医药科技股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年10月9日