一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及到一种盐酸阿莫地喹的连续制备方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿莫地喹，英文名称:AmodiaquineHydrochloride，化学名：4_[ (7-氯-4-喹 啉基)氨基]-2-[(二乙胺基）甲基]苯酚二盐酸盐二水合物，CAS:6398-98-7，化学结构式如 下所示：
盐酸阿莫地喹（I)。
[0003] 盐酸阿莫地喹原料药《USP28-NF23》已收录，制剂在《USP28-NF23》和《中国药典 2015版》均已收录，通过抑制裂殖体DNA复制与转录过程，而呈现强烈地抗疟作用，临床主 要用于已发作的疟疾，也可预防其发作，并可根治恶性疟，此外还可以用于阿米巴肝脓肿、 肺吸虫病、肝吸虫病以及某些自身免疫性疾病，目前，盐酸阿莫地喹 (AmodiaguineHydrochioride )与青蒿琥酯（Artesunate )联合用药，是世界卫生组织（ WHO)推荐的优质抗疟药。
[0004] 目前常用的阿莫地喹的制备方法如下： 1948年Burckhal ter，等对盐酸阿莫地喹合成的方法:对乙酰氨基酸为原料，在醇体系 中进行曼尼希反应引入单取代N，N-二乙基亚甲基，经水解后，与4,7_二氯喹啉作用生成阿 莫地喹；以对硝基苯酚为起始原料经曼尼希反应后，经氢化后与4,7_二氯喹啉作用生成阿 莫地喹，其合成路线如下所示：
上述合成路线所制得的阿莫地喹，以对乙酰氨基酚为起始原料制备时，曼尼希反应、水 解反应、缩合反应每步都要进行分离，所需生产设备多，工艺时间长，操作繁琐，总收率低， 曼尼希反应用醇作为溶剂对环境和人体有一定的危害；以对硝基苯酚为起始原料的工艺， 在氢化还原时要用到高压反应釜，且氢气的爆炸极限很低，有安全隐患。
[0005] US2474821公开了一种盐酸阿莫地喹的制备方法，采用4,7_二氯喹啉与对氨基苯 酚缩合后，再与多聚甲醛和二乙胺在无水乙醇中高温下进行曼尼希反应，然后酸化得盐酸 阿莫地喹，其合成路线如下所示：
该方法存在的缺点：制备过程中的4-(4-羟基苯胺基)-7-氯喹啉需要分离后才进行曼 尼希反应;反应在无水条件下进行，在生产过程中不易控制；高温条件下长时间反应，容易 产生杂质;最有经济价值的原料4,7_二氯喹啉在第一步会增加整体原料成本。
[0006] W02008/062472A2公开了一种盐酸阿莫地喹的制备方法，采用4,7_二氯喹啉与对 氨基苯酚在冰乙酸中缩合后，再加入甲醛和二乙胺进行曼尼希反应，然后酸化得盐酸阿莫 地喹，其合成路线如下所示：
该方法存在的缺点：制备过程中对氨基苯酚和4,7_二氯喹啉反应不完全，余下的对氨 基苯酚和甲醛进行席夫碱反应产生杂质，引入成品中且不易去除;对氨基苯酚在乙酸中会 进行酰化反应，从而增加和4,7_二氯喹啉的缩合难度，进而使收率降低;冰乙酸作为溶剂对 环境和人体有较大危害且不易回收、最有经济价值的原料4,7_二氯喹啉在第一步会增加整 体原料成本。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题在于一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法，解决工业上 生产方法普遍存在收率低、操作繁琐、能耗高、设备生产效率低、反应时间长、废水量大、有 机残留溶剂高等缺陷，本方法得到的盐酸阿莫地喹达到《USP28-NF23》的要求。
[0008] 1.本发明是通过以下技术方案实现的，一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法，其特 征在于，包括以下步骤： 1) 将对乙酰氨基酚(式Π )、多聚甲醛和二乙胺在水体系中进行曼尼希反应后，得式IV 中间体：
2) 将式IV中间体，加入盐酸水解得式V中间体：
3) 将式V中间体用碱调节pH后，加入4,7_二氯喹啉(式ΙΠ )进行缩合反应后，分离得盐 酸阿莫地喹：
[0009] 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤中，对乙酰氨基酚:二乙胺： 多聚甲醛:4,7_二氯喹啉的摩尔比为1.00: (1.00~1.30) :(1.00~1.30) :(0.80~1.00)。
[0010] 3.据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤1)的反应溶剂为水，其中水为 去呙子水。
[0011] 4.据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤1)中的曼尼希反应温度为20°C ~102°C〇
[0012] 5.据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤1)中的曼尼希反应时间30分钟 ~90分钟。
[0013] 6.据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)的水解反应温度为60°C~ 105。。。
[0014] 7 .据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤3)的碱为氢氧化钠溶液、氢氧 化钾溶液等。
[0015] 8.据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤3)的pH为1.0~6.0。
[0016] 9 .据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)的缩合反应温度为20°C~ 102。。。
[0017]本发明的优点如下： 1、本发明的制备方法所得的盐酸阿莫地喹的收率高，收率可高达90%，并且纯度好，按 HPLC的面积归一化法计算纯度高于99.90 %。
[0018] 2、本发明的盐酸阿莫地喹的连续制备法生产，设备生产能力可提高5~10倍，大大 提高了产量，并且节能、降耗，降低了生产成本。
[0019] 3、本发明的连续制备法与现有技术中的方法相比反应时短，产生的杂质少。
[0020] 4、本发明的连续制备法与现有技术中的方法相比有操作更简单、能耗低、废水量 少、有机残留溶剂少等优点。
[0021 ] 5、本发明的连续制备法中使用水作溶剂对环境和人体的危害少，能工业化大规模 生产。
[0022] 6、本发明所使用的主要原料对乙酰氨基酚、4,7_二氯喹啉、二乙胺和甲醛价格低 廉且易得，其中4,7_二氯喹啉为市场上容易购得的大宗医药中间体。
[0023] 通过实施例进一步说明和解释本发明盐酸阿莫地喹制备方法，但不限制本发明的 范围。其中温度为摄氏度，收率为按对乙酰氨基酚计算的摩尔收率，纯度均按HPLC的面积归 一化法计算。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1 在三口瓶中投入14.7g二乙胺、40.0g去离子水、30.0g对乙酰氨基酚和6.0 g多聚甲醛， 加热至80°C，保温反应30分钟，降温至4