2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1,3,5-三嗪及其制备和应用
【技术领域】
[0001 ]本发明属于化学领域，涉及一种2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3，5-三嗪化合物及其 制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 均三嗪类化合物具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗疟、除草等。因此研究 该类化合物的合成具有重要理论意义和实用价值。而关于该类化合物的合成方法报道较 少，其中2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3，5-三嗪化合物主要是通过吗啉双胍与苯乙酸乙酯反 应制备。
【发明内容】
[0003] 本发明目的是提供一种2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3,5_三嗪（I)，结构式如下：
[0005] 本发明的另一个目的是提供所述2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3，5-三嗪（I)的化学 合成方法，通过以下技术方案实现：
[0006] 将吗啉双胍盐酸盐与1，1-二溴苯乙烯化合物加入有机溶剂中，在金属铜的催化作 用下，在配体和碱的存在下，在60~130°C温度下搅拌反应2~25小时，反应结束后，反应液 后处理制得式（I)所示的2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3，5-三嗪化合物。
[0007] 反应式：
[0009]所述有机溶剂为醚类;所述金属铜催化剂为铜的卤化物;所述配体为芳香氮杂环； 所述碱性物质为无机碱。
[001 0] 1，1 -二溴苯乙烯类化合物、吗啉双胍盐酸盐、金属铜催化剂、配体、碱性物质的物 质的量比为 1:0.5~3.0:0.05~0.5:0.3~0.1:8.0~4.0。
[0011] 所述的有机溶剂为醚类;优选为四氢呋喃和1,4-二氧六环;进一步优选为1,4-二 氧六环。所述溶剂的体积用量通常以1，1_二溴苯乙烯类化合物的质量计为10~50L/Kg。
[0012] 所述的金属铜催化剂为铜的卤化物;优选为碘化亚铜。
[0013] 所述配体为芳香氮杂环;优选为2，2 联吡啶。
[0014] 所述的碱为无机碱;优选为磷酸钾。
[0015] 本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法:反应结束后，反应液过滤， 滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷：甲醇=50:1，V: V )，收集含目标化合物的洗 脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(I)。
[0016] 本发明的再一个目的是提供所述的2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3,5-三嗪化合物在 作为有机中间体中的应用。
[0017] 本发明提供的2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3,5-三嗪化合物的制备方法原料易得， 设备要求不高，操作方便，便于工业应用。本发明提供的2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1，3,5-三 嗪化合物是重要的有机中间体，可作为合成医药中间体、农药和化工产品的很好的原料，因 此本发明有着广泛的工业应用前景。
【具体实施方式】
[0018] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
[0019] 实施例1:化合物⑴的制备
[0020] 在反应容器中加入吗啉双胍盐酸盐(0.2077g)，l，l-二溴一苯乙烯（0.1048g)，碘 化亚铜(〇.〇〇76g)，2,2'_联吡啶（0.0125g)，磷酸钾（0.5094g)，在1，4_二氧六环（5mL)中混 合，110°C油浴中搅拌反应13小时；反应结束后，过滤，滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析 (二氯甲烷：甲醇=50 :1 )，收集Rf值0.3~0.35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物 (I)，得量〇 · 〇847g，收率为78 %。
[0021] 咕 NMR(500MHz，CDC13):S7.35((1,J = 7.3Hz，2H)，7.31(t，J = 7.3Hz，2H)，7.23(t，J =7·2Hz，1H)，5·24(s，2H)，3·81-3·79(m，6H)，3·72-3·69(m，4H)。
[0022] 实施例2:
[0023] 将碘化亚铜的量改为0.0048g，0.025mmo 1，其他操作同实施例1，得量0.01 lg，收率 为 10% 〇
[0024] 实施例3:
[0025] 将碘化亚铜的量改为0.0189g，0 . lOmmol，其他操作同实施例1，得量0.076g，收率 为 70%〇
[0026] 实施例4:
[0027] 将吗啉双胍盐酸盐的量改为0.3128，1.50111111〇1，其他操作同实施例1，得量0.0678， 收率为62 %。
[0028] 实施例5:
[0029] 将吗啉双胍盐酸盐的量改为0. 103g，0.50mmol，其他操作同实施例1，得量 0.0119g，收率为 11%。
[0030] 实施例6:
[0031] 将2，2' 一联吡啶的量改为0.0076g，0.05mmol，其他操作同实施例1，得量0.0542g， 收率为50 %。
[0032] 实施例7:
[0033] 将2，2' 一联吡啶的量改为0.0234g，0.15mmol，其他操作同实施例1，得量0.0553g， 收率为51 %。
[0034] 实施例8:
[0035] 将磷酸钾的量改为0.4246g，2. OOmmol，其他操作同实施例1，得量0.064g，收率为 59% 〇
[0036] 实施例9:
[0037] 将磷酸钾的量改为0.84918,4.00111111〇1，其他操作同实施例1，得量0.0768，收率为 70% 〇
[0038] 实施例10:
[0039]将反应温度降低到60°C，其他操作同实施例1，得量0.0162g，收率为15%。
[0040] 实施例11:
[00411将反应温度升高到130°C，其他操作同实施例1，得量0.0651g，收率为60%。
[0042]实施例12:抗人慢性白血病细胞K562生物活性测试 [0043]体外抗人慢性白血病细胞K562活性测试方法:MTT法
[0044] A.原理:细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的蓝紫色结晶并 沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸 收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
[0045] B.细胞:人慢性白血病细胞K562(购自中国科学院上海生命科学院细胞库）。
[0046] C.实验步骤：
[0047] (1)样品的准备:对于可溶样品，每lmg用20yL DMS0溶解，取2uL用1000yL培养液稀 释，使浓度为l〇〇yg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
[0048] (2)细胞的培养
[0049] (2.1)培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10 %灭 活胎牛血清。
[0050] (2.2)细胞的培养:将人慢性白血病细胞K562接种于培养基中，置37°C，5 % C〇2培 养箱中培养，3~5d传代。
[0051 ] (3)测定样品对人慢性白血病细胞K562生长的抑制作用
[0052]将人慢性髓系白血病K562细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1 X 105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37°C，5 % C02培养箱中培养。接种24h后，加入 用培养基稀释的样品，每孔l〇〇yL，每个浓度加3孔，置37°C，5%C0 2培养箱中培养，72h后在 细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10yL，置37°C孵育4h，加入DMS0，每孔150yL，用振荡器 振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度 DMS0的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC5Q)，结果 如表1所示。
[0053]以人慢性白血病细胞K562为模型，以顺铂为阳性对照品，测定了本发明提供的化 合物（I)样品体外对乳腺癌细胞生长的抑制作用。结果显示，化合物（I)对实验所用的人慢 性白血病细胞K562有较好的抑制作用(结果详见表1)。
[0054] 表1化合物（I)对慢性白血病细胞K562的IC5Q(yM)
【主权项】
1. 一种2-氨基-4-苄基-6-吗嘟-I，3，5-=嗦（I)，其特征在于，具有如下结构式：2. 权利要求1所述的2-氨基-4-苄基-6-吗嘟-1,3,5-二嗦的制备方法，其特征在于，通 过W下技术方案实现： 将吗嘟双脈盐酸盐与1,1-二漠苯乙締化合物加入有机溶剂中，在金属铜的催化作用 下，在配体和碱的存在下，在60~130°C溫度下揽拌反应2~25小时，反应结束后，反应液后 处理制得式（I)所示的2-氨基-4-苄基-6-吗嘟-1，3，5-S嗦化合物；1，1-二漠苯乙締类化合 物、吗嘟双脈盐酸盐、金属铜催化剂、配体、碱性物质的物质的量比为1:0.5~3.0:0.05~ 0.5:0.3 ~0.1:8.0 ~4.0;反应式：3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为酸类，选自四氨巧喃 或1，4-二氧六环;所述金属铜催化剂为铜的面化物;所述配体为芳香氮杂环;所述碱性物质 为无机碱。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂所述溶剂的体积用量 通常Wl, 1-二漠苯乙締类化合物的质量计为10~50L/Kg。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的金属铜催化剂选自舰化亚铜； 所述配体选自2，2 联化晚;所述碱选自憐酸钟。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述后处理采用如下方法:反应结束 后，反应液过滤，滤渣用甲醇洗涂，浓缩滤液，柱层析，二氯甲烧：甲醇=50:1，V: V，收集含目 标化合物的洗脱液，减压蒸馈，干燥得到目标化合物(I)。7. 根据权利要求1所述的2-氨基-4-苄基-6-吗嘟-1，3，5-S嗦化合物在作为有机中间 体中的应用。
【专利摘要】本发明提供一种2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1,3,5-三嗪，以吗啉双胍盐酸盐以及1,1-二溴苯乙烯为出发物，以铜盐配体为催化剂，在有机溶剂中回流反应制得。本发明提供的制备方法原料易得，设备要求不高，操作方便，便于工业应用。本发明提供的2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1,3,5-三嗪化合物是重要的有机中间体，可作为合成医药中间体、农药和化工产品的很好的原料，因此，本发明的2-氨基-4-苄基-6-吗啉-1,3,5-三嗪可在制备有机中间体中的应用，并具有广泛的工业应用前景。结构式如下。
【IPC分类】A61P35/02, C07D251/18
【公开号】CN105503754
【申请号】CN201510919301
【发明人】张辰, 郭顺娜, 张立宇, 李晓, 崔冬梅
【申请人】浙江大学
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月11日