一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法，属于有机合成领域。 二、
【背景技术】
[0002] 四氮唑类化合物是含有四个氮原子的五元杂环化合物，含氮量高，具有良好的稳 定性。四唑环可作为羧基的生物电子等排体，在改善化合物的生物活性及药代动力学方面 起着重要作用。氨基四氮唑类化合物作为一类重要的中间体，被广泛应用于药物的合成，因 此5-氨基四氮唑骨架的合成是一个非常有活力的研究方向。
[0003] 许多氨基四氮唑类衍生物具有诸如抗过敏、抗病毒、抗炎、抗肿瘤等生物活性。典 型的例子如德国拜耳公司开发的抗HI V药物3 ' - (5-氨基-1，2，3，4-四唑-1 -基)-3 脱氧胸 腺嘧啶核苷及其衍生物(Habich，D. Synthesis, 1992,4,358-360)。
[0004] 很多文献报道了氨基四氮唑类衍生物的合成方法，如1953年Finnegan等人以氨基 胍为原料经重氮化、环合反应制备了氨基四氮唑类化合物，该工艺步骤繁琐，反应条件要求 严格；1980年Tsuge等人以TMSA为环化试剂，将碳二亚胺置于苯与甲醇的混合溶剂中回流， 可较高收率的合成氨基四氮唑，但溶剂苯毒性较大。还有很多其他的方法，但大部分方法的 反应条件都比较苛刻，使用重金属试剂或有毒试剂，并且反应时间较长。因此，有必要开发 一条反应时间短，选择性好，环境友好的新颖合成路线。 三、
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种简便高效制备5-氨基四氮唑类化合物的新方法。本发 明提出了一种高效合成5-氨基四氮唑类化合物的新方法，本发明使用到的离子液体负载的 二醋酸碘苯（[dibmim] + [PF6])催化剂比较温和，对环境无污染，产物收率高。
[0006] 本发明合成路线如下：
[0008] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0009] -种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：
[0010] 将式（II)所示的双取代硒脲、式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化 钠、碱A加入溶剂B中，-10-80°C温度下搅拌进行环化反应，TLC跟踪检测，反应完毕后，反应 液经后处理制得(I)所示的5-氨基四氮唑类化合物；
[0011] 所述的式（III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A与式（II)所示 的双取代硒脲的投料物质的量比为〇.8~2.0:1~4 :1~5:1;所述的碱4为他!1、他0!1、1(0!1、 Li0H、Na2C03、Cs2C03、K 2⑶3、NaHC03或三乙胺（简称Et3N);所述的溶剂B为有机溶剂与水的混 合溶剂，所述的有机溶剂为乙醚、二甲基亚砜、甲苯、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、乙腈或四氢呋喃，优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、丙酮或二氧六环，最优选N，N-二甲基甲酰胺；
[0013] 其中R1为氢、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苄基、苯基或取代苯基，所述取代苯基 的苯环上有1-3个取代基，每个取代基各自独立为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、C1或Br;
[0014] R2为苄基、萘基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上有1-3个取代基，每个取 代基各自独立为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、C1或Br。
[0015] R\R2可以为相同或不同的基团。
[0016] 式（III)中，OAc为乙酰氧基CH3C00-的简写。本领域技术人员公知。
[0017] 进一步，所述R1优选为Η、正丁基、环己基、苯基、苄基、邻乙基苯基、对氯苯基、间甲 基苯基、对甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基或对氟苯基；
[0018] 所述R2优选为苯基、苄基、萘基、邻乙基苯基、对氯苯基、对氟苯基、间甲基苯基、对 甲氧基苯基或2，4，6-三甲基苯基。
[0019] 所述溶剂Β为有机溶剂与水的混合溶剂，其中有机溶剂的体积用量以式（II)所示 的双取代硒脲的物质的量计为5~30mL/mmol，优选为8~15mL/mmol;水的体积用量以式 (Π )所示的双取代硒脲的物质的量计为0.1~5mL/mmo 1，优选为0.5~1.5mL/mmo 1。
[0020] 本发明所述的催化剂式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯可按以下方法制 备得到，该方法已在文献Angew.Chem. Int.Ed. ,2005,44,952.中公开：
[0021 ] (1) :N-甲基咪唑和对碘苄溴按物质的量之比为1:0.5~0.6混合，在乙腈溶剂中回 流反应，反应结束后减压蒸馏回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯析出白色固体，过滤，滤饼干 燥得到1-甲基-3_( 4-碘苯甲基)咪唑溴盐；
[0022] (2): 1-甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑溴盐、六氟磷酸钾按物质的量之比为1:1.3~ 1.4混合，在丙酮溶剂中回流反应，反应结束后，过滤，滤液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机 相，干燥后浓缩，浓缩液中加入乙醇析出白色固体，过滤、滤饼干燥制得1-甲基-3-(4-碘苯 甲基)咪唑六氟磷酸盐；
[0023] (3):乙酸酐加热至45°C，缓慢滴加质量分数30%的双氧水，控制温度在40-50°C， 滴加完毕后继续反应2~3小时后冷却至0~5°C，然后加入1-甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑六 氟磷酸盐，室温下搅拌反应8~12小时，析出白色固体，过滤，滤饼干燥制得式（III)所示的 离子液体负载的二醋酸碘苯，所述1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐、乙酸酐、双氧 水中的H 2〇2的物质的量之比为1:6~8:2~2.5。
[0024]本发明所用原料式(II)所示的双取代硒脲均为文献已公开的化合物。
[0025] 本发明所述的5-氨基四氮唑类化合物的制备方法中，所述的碱A优选为NaOH、 Na2C03 或 NaH;
[0026] 所述的溶剂B为有机溶剂与水的混合溶剂，优选为N，N_二甲基甲酰胺与水的混合 溶剂；
[0027] 所述式（III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A与式（II)所示的 双取代硒脲的投料物质的量比优选为1~1.2:2~3.5:1~2.5:1，更优选1~1.2:2~3:1~ 2:1〇
[0028]本发明所述的反应温度为-10~80°C，优选为10_40°C。
[0029] 本发明所述反应采用TLC跟踪检测至反应结束，反应时间通常为0.1_4h，优选为 0.2-〇.5h〇
[0030] 本发明方法的反应液经后处理步骤为:反应结束后，反应液过滤，除去固体，将滤 液倒入饱和NaHC03水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机 层，干燥浓缩后经柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含 有产物的洗脱液，蒸除溶剂制得式(I)所示的5-氨基四氮唑类化合物。
[0031] 本发明所指的碱A及溶剂B，都是指通常意义上的试剂与溶剂，这里的A和B并无特 别的含义，只是为了在表达时容易区分而加上的代号。
[0032] 本发明所得化合物的结构经咕NMR、13C NMR、IR、MS等方法表征并得以确认。
[0033]本发明采用了绿色试剂离子液体负载的二醋酸碘苯，避免了重金属的使用，操作 简便，反应条件温和，产品收率高，符合绿色化学的要求。 四、【具体实施方式】
[0034]下面以具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围 不限于此。
[0035]式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯可按以下方法制备得到：
[0036] 第一步：100mL单口反应瓶中加入5.74g N-甲基咪唑（70mmol)，30mL乙腈，11.5g对 碘苄溴(38.85mmol)，升温至回流，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，加入乙酸乙酯析出白色 固体，过滤、滤饼干燥得到1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴盐12g(收率82%)。
[0037] 第二步：100mL单口反应瓶中加入12g卜甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑溴盐 (32mmol)，8 · 28g六氟磷酸钾（45mmol)，50ml丙酮，回流反应，反应结束后，过滤，滤液加水 (15mL)，二氯甲烷（15mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩液加入乙醇析 出白色固体，过滤、滤饼干燥得到1 -甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑六氟磷酸盐12.8g(收率 90%)〇
[0038] 第三步：100mL两口烧瓶中加入17mL乙酸酐，加热至45°C，缓慢滴加7mL双氧水 (30wt%)，控温40-50°C，滴加完毕后继续反应2小时，冷却至0°C，分批加入12.8g 1-甲基- 3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐(29mmol)，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤饼干 燥得式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯13.7g(收率84%)。
[0039] 实施例1
[0041 ]向50mL单口瓶中加入1，3-二苯基硒脲(275mg，lmmol)，离子液体负载的二醋酸碘 苯（674mg，1 · 2mmol)和叠氣化纳（195mg，3mmol)，加入DMF( 10mL)和H2〇( lmL)，再加入NaOH (80mg，2mmol)，25°C搅拌0.2h JLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHC03水溶液 中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na 2S04干燥，浓缩后柱层析分 离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比= 4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目 标产物Ia，产量0.225g，收率95%(文献76% :New Journal of Chemistry,2013,37(2)， 488-493)〇
[0042] 熔点：158-160°C (文献 158-159。〇 ; IR(KBr)vmax 3433，1612，1571，1496，1454， 1090,746cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S7.64-7.58(m，3H) ,7.53-7.51(m，4H)，7.33(t，J = 7.6Hz，2H)，7.07(t，J = 7.6Hz，lH)，6.42(s，1H);13C NMR(100MHz，CDC13)S151.5，138.0， 132.7,130.4,130.3,129.2,124.7,123.4,118.2；MS(ESI)m/z 260[M+Na]+.
[0043] 实施例2
[0045] 向50mL单口瓶中加入1，3-二邻乙基苯基硒脲(331mg，lmmol)，离子液体负载的二 醋酸碘苯（450mg，0 · 8mmol)和叠氮化钠（260mg，4mmol)，加入二甲基亚砜（15mL)和H2O (2mL)，再加入Cs2C03(326mg，lmmol)，50°C搅拌lh。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱 和NaHC0 3水溶液中，静置分层，所得水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水Na2S04干燥， 浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚