一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法。
【背景技术】
[0002] 噻布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰 水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和 神经炎等。布洛芬的镇痛、消炎作用机制尚未完全阐明，可能作用于炎症组织局部，通过抑 制前列腺素或其他递质的合成而起作用，由于白细胞活动及溶酶体酶释放被抑制，使组织 局部的痛觉冲动减少，痛觉受体的敏感性降低。治疗痛风是通过消炎、镇痛、并不能纠正高 尿酸血症。能抑制前列腺素的合成，具有解热镇痛及抗炎之作用。用于儿童普通感冒或流感 引起的发热、头痛，也用于缓解儿童轻至中度疼痛如头痛、关节痛、神经痛、偏头痛、牙痛、肌 肉痛、神经痛。2_(对氟苯甲酰基)噻吩作为噻布洛芬药物中间体，其合成方法优劣对于提高 药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种噻布洛芬药物中间体2_(对氟苯甲酰基)噻吩的合成 方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化亚铜0.57 - 0.59mol，环己烷350-400ml，控制搅拌速度170 - 190rpm，滴加由对氟苯甲酰胺（2) 0.58mol，噻吩(3)0.65mol，环己烷230ml的混合溶液，滴加时间控制在2-3h，保持搅拌状态 4一5h，再回流4h，蒸出大部分的环己烷后，倒入溴化钠溶液中，保持溶液温度为2-5°C，搅 拌速度控制为230-260rpm，30-40min后，用硝基甲烷提取5-7次，硝基甲烷层依次用亚硫 酸钠溶液、氯化钠溶液、脱水剂脱水，回收硝基甲烷，用甲苯重结晶，得浅黄色晶体2_(对氟 苯甲酰基)噻吩（1);其中，步骤(i)所述的溴化钠溶液的质量分数为35-40%，步骤(i)所述 的硝基甲烷的质量分数为65-70 %，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为75-80%， 步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为15-20%，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、氧 化钙中的任意一种。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] 一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化亚铜〇. 57mol，环己 烷350ml，控制搅拌速度170rpm，滴加由对氟苯甲酰胺0 · 58mol，噻吩0 · 65mol，环己烷230ml 的混合溶液，滴加时间控制在2h，保持搅拌状态4h，再回流4h，蒸出大部分的环己烷后，倒入 质量分数为35 %溴化钠溶液中，保持溶液温度为2°C，搅拌速度控制为230rpm，30min后，用 质量分数为65 %硝基甲烷提取5次，硝基甲烷层依次用质量分数为7 %亚硫酸钠溶液、质量 分数为17%氯化钠溶液、五氧化二磷脱水，回收硝基甲烷，用甲苯重结晶，得浅黄色晶体2-(对氟苯甲酰基)噻吩102 · 75g，收率86%。
[0012] 实例2:
[0013] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化亚铜0.58mol，环己 烷380ml，控制搅拌速度180rpm，滴加由对氟苯甲酰胺0 · 58mol，噻吩0 · 65mol，环己烷230ml 的混合溶液，滴加时间控制在2h，保持搅拌状态4h，再回流4h，蒸出大部分的环己烷后，倒入 质量分数为38 %溴化钠溶液中，保持溶液温度为3°C，搅拌速度控制为250rpm，35min后，用 质量分数为67 %硝基甲烷提取6次，硝基甲烷层依次用质量分数为78 %亚硫酸钠溶液、质量 分数为18%氯化钠溶液、氧化钙脱水，回收硝基甲烷，用甲苯重结晶，得浅黄色晶体2-(对氟 苯甲酰基)噻吩106.34g，收率89%。
[0014]实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化亚铜0.59mol，环己 烷400ml，控制搅拌速度190rpm，滴加由对氟苯甲酰胺0 · 58mol，噻吩0 · 65mol，环己烷230ml 的混合溶液，滴加时间控制在3h，保持搅拌状态5h，再回流4h，蒸出大部分的环己烷后，倒入 质量分数为40 %溴化钠溶液中，保持溶液温度为5°C，搅拌速度控制为260rpm，40min后，用 质量分数为70 %硝基甲烷提取7次，硝基甲烷层依次用质量分数为80 %亚硫酸钠溶液、质量 分数为20%氯化钠溶液、五氧化二磷脱水，回收硝基甲烷，用甲苯重结晶，得浅黄色晶体2-(对氟苯甲酰基)噻吩109.92g，收率92%。
【主权项】
1. 一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法，其特征在于，包括如 下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化亚铜0.57 - 0.59mol，环己烷350-400ml，控制搅拌速度170-190rpm，滴加由对氟苯甲酰胺0.58mol，噻 吩0.65mol，环己烷230ml的混合溶液，滴加时间控制在2-3h，保持搅拌状态4一5h，再回流 4h，蒸出大部分的环己烷后，倒入溴化钠溶液中，保持溶液温度为2--5°C，搅拌速度控制为 230-260rpm，30-40min后，用硝基甲烷提取5-7次，硝基甲烷层依次用亚硫酸钠溶液、氯 化钠溶液、脱水剂脱水，回收硝基甲烷，用甲苯重结晶，得浅黄色晶体2-(对氟苯甲酰基)噻 吩;其中，步骤(i)所述的溴化钠溶液的质量分数为35-40%。2. 根据权利要求1所述一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷的质量分数为65-70%。3. 根据权利要求1所述一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为75-80%。4. 根据权利要求1所述一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为15-20%。5. 根据权利要求1所述一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、氧化钙中的任意一种。
【专利摘要】一种噻布洛芬药物中间体2-(对氟苯甲酰基)噻吩的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化亚铜0.57—0.59mol,环己烷350—400ml,控制搅拌速度170—190rpm,滴加由对氟苯甲酰胺0.58mol,噻吩0.65mol,环己烷230ml的混合溶液，滴加时间控制在2—3h,保持搅拌状态4—5h,再回流4h,蒸出大部分的环己烷后，倒入溴化钠溶液中，保持溶液温度为2--5℃，搅拌速度控制为230—260rpm,30—40min后，用硝基甲烷提取5—7次，硝基甲烷层依次用亚硫酸钠溶液、氯化钠溶液、脱水剂脱水，回收硝基甲烷，用甲苯重结晶，得浅黄色晶体2-(对氟苯甲酰基)噻吩；其中，步骤所述的溴化钠溶液的质量分数为35—40％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D333/22
【公开号】CN105503819
【申请号】CN201510974618
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日