一种伏立康唑中间体的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种伏立康唑的重要中间体缩合物盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 伏立康唑（vor i conazo 1 e，VRC，UK109496)是美国辉瑞公司在氟康唑基础上合成的 一种新型抗真菌药，主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者。由于伏立康唑抗真菌谱 广、抗菌效力强，安全性好，且国内市场对抗真菌药物的需求增长迅速，因此市场前景巨大。
[0003] 伏立康唑，其化学名为（2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，结构式如式I所示：
[0005]伏立康唑缩合物作为一种重要的中间体，化学名为：（2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(lH-l，2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐，结构式如式 Π 所示：
[0007]目前该中间体式II的合成方法，主要是采用结构式如m所示的1-(2,4-二氟苯 基)-2-(1Η-1，2，4_三唑-1-基）乙酮与结构式如IV所示的4-α-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶 在金属锌、碘或Lewis酸及非质子性有机溶剂存在下及有或无铅存在下进行反应。其机理是 锌粉先与式IV反应形成有机锌试剂，然后与式III反应。化合物式III和IV可以采用市售的 原料或现有技术公开的方法制备得到。
[0009]但是锌粉与空气接触以后，比较容易氧化，在制备锌试剂的过程中，存在引发与活 化的问题，以前的活化锌粉技术中，多涉及到铅粉，铅是一种有剧毒的金属元素，在制药过 程中是有严格控制的，不利于大工业生产。在合成缩合物的过程中，加料方式对反应有很大 的影响，加料方式不当，会导致反应的杂质A上升，从而影响后处理除杂以及后续的氢化，对 反应极其不利，所以严格控制加料方式是该反应的一个重点。杂质A的化学名为:3-(6-(1-(6-氯5-氟嘧啶-4-基）乙基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2,4_三唑-1-基)-2_ 丁醇，结构式如式V所示：
【发明内容】
[0011] 本发明提供了一种伏立康唑中间体缩合物式II或其酸加成盐的合成新方法，该方 法通过控制加料方式可以有效地降低杂质A的生成。
[0012] 本发明提供了一种伏立康唑中间体缩合物式II或其酸加成盐的合成新方法，包括 将式III所示的化合物与式IV所示的化合物在锌和Lewis酸存在下，及有或无活化剂存在 下，在一定的反应温度下，在非质子性有机溶剂中进行反应，包括如下步骤：
[0013] (al)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
[0014] (bl)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，其中任意地有活化剂存在，形成溶 液；
[0015] (cl)将步骤(bl)形成的溶液缓慢加入到步骤(al)形成的混悬液中进行反应，得到 式II所示的中间体缩合物；
[0016] (dl)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
[0017] 或者
[0018] (a2)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；
[0019] (b2)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，形成溶液；
[0020] (c2)将步骤(b2)形成的溶液缓慢加入到步骤(a2)形成的混悬液中进行反应，其中 任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间体缩合物；
[0021] (d2)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
[0022] 或者
[0023] (a3)将化合物式III、化合物式IV和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬 液；
[0024] (b3)将锌加入到上述混悬液中，其中任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间 体缩合物；
[0025] (c3)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；
[0027]作为本发明的进一步改进，其中有活化剂存在。
[0028]作为本发明的进一步改进，所述的活化剂包括碘、溴、二溴海因或1，2_二溴乙烷， 优选碘和溴。
[0029] 作为本发明的进一步改进，所述活化剂的使用量相对于化合物m的重量比为 0.05-2.0:1，优选 0.1-0.2:1。
[0030] 作为本发明的进一步改进，锌、化合物IV的使用量相对于化合物m摩尔比为1-10: 0 · 5-2 · 5:1，优选 1 · 2-1 · 5:1 · 2-1 · 5:1。
[0031]作为本发明的进一步改进，所述的反应温度为0_50°C，优选10_25°C。
[0032]作为本发明的进一步改进，反应中使用的Lewi s酸包括氯化盐，溴化盐，碘化盐，三 氧化二铝，异丙氧钛，三异丙氧氯化钛，三氟化硼或硼酸三甲酯，优选为氯化锌。
[0033]作为本发明的进一步改进，步骤(al)与步骤(bl)或步骤(a2)与步骤(b2)所用的非 质子性有机溶剂相同。
[0034] 作为本发明的进一步改进，溶剂包括C2-C1Q的非质子性有机溶剂，优选取代或未取 代的醚类溶剂、烷烃溶剂、芳香烃溶剂，更优选四氢呋喃。
[0035] 本发明还提供了一种伏立康唑的合成方法，包括将根据权利要求1所述的合成方 法制备得到的中间体缩合物式II或其酸加成盐进一步还原得到式VI，然后拆分得到伏立康 唑，具体合成路线如下：
[0037]本发明有意的技术效果是通过调整加料方式，反应条件温和可控，减少了杂质A的 生成，杂质A控制在0.74%之内；整个体系没有铅粉参与，消除了剧毒金属在药物中残留的 危险性;反应过程中没有对锌粉进行单独活化处理。
【具体实施方式】
[0038] 式II的制备:参考实施例1-9
[0039] 实施例1:
[0040]氮气保护，20±5°C下，向烧瓶内加入THF( 160g)，化合物III(20g)，搅拌至溶清，加 入ZnCl2(13.6g)，锌粉(8.6g)，滴加碘(2.0g)和化合物IV(30g)的THF(160g)溶液，反应3小 时结束后，滴加醋酸（5.6g)与水（160mL)的混合溶液淬灭，减压浓缩，再加入二氯甲烷 (208g)，水（100mL)，醋酸(5.8g)，搅拌静置分层，水层用二氯甲烷（110g)洗涤一次，合并有 机相。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩后滴加盐酸成盐析晶得到固体，在50°C下真 空干燥得到（21?，33/23,31〇-3-(6-氯-5-氣啼啶-4-基)-2-(2,4-二氣苯基)-1-(1!1-1，2,4-三唑-1-基)-2_丁醇盐酸盐(24.5g，产率65.1 % )，粗品液相显示杂质A的含量为0.74%。 [0041 ] 实施例2:
[0042]氮气保护，20±5°C下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III (10g)，搅拌至溶清，加 入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加碘(2.0g)和化合物IV(15g)的THF(80g)溶液，反应3小时 结束后，后处理同实施例1，得到粗品（11.7g，产率62.3%)，液相检测显示杂质A的含量为 0.72% 〇
[0043] 实施例3:
[0044]氮气保护，20±5°C下，向烧瓶内加入THF(80g)，化合物III (10g)，搅拌至溶清，加 入ZnCl2(6.8g)，锌粉(4.3g)，滴加碘（1.0g)和化合物IV(11.8g)的THF(80g)溶液，反应3小 时结束后，后处理同实施例1，得到粗品（12.3g，产率65.3%)，液相检测显示杂质A的含量为 0.72% 〇
[0045] 实施例4:
[0046]氮气保护，15±5°C下，向烧瓶内依次加入THF(160g)，化合物Ill(lOg)、化合物IV (16.1g)和ZnCl2(6.8g)，形成混悬液，然后往里加入锌粉(4.3g)，反应3小时结束后，后处理 同实施例1，得到粗品（12. lg，产率64.4% )，液相检测显示杂质A的含量为0.68%。
[0047] 实施例5: