具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉类衍生物及其应用
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉类衍生物及其应用。
【背景技术】
[0002] 癌症以及其它高增殖性疾病的特征是不受控制的细胞增殖。细胞增殖正常调节的 丧失通常是由于调控整个细胞周期进行的细胞通道的基因受到损伤而发生。研究表明，在 真核细胞中，蛋白磷酸化的有序级联控制着细胞周期。目前已经鉴定出在此级联中具有重 要作用的几个家族的蛋白酶。与正常组织相比，许多上述激酶的活性在人肿瘤中明显增加。 这可能是由于蛋白质表达水平提高或者辅助激活蛋白或抵制蛋白的表达发生变化所导致。 Aurora激酶编码调节细胞周期的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(参见Trends in CelIBiology， 2001，11，49-54，Adams等)参与调节纺锤体形成、中心体成熟、染色体分化和胞质分裂过程， 对维持基因组的稳定性具有关键作用。研究发现，Aurora激酶的过度表达易导致细胞有丝 分裂异常，与肿瘤的形成密切相关。Aurora激酶在许多癌细胞(如肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲 状腺癌、胰腺癌）中过度表达，抑制Aurora激酶的活性可以导致肿瘤细胞多倍体的聚集、促 进细胞凋亡、阻断细胞增殖。以Aurora激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研究开发也越来越受 到人们的重视。Aurora激酶在有丝分裂中才被表达和激活，它们对于非增殖的细胞无效，而 在人体中大多数正常细胞的增殖速度并不快。因此Aurora激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药 物，与其它非特异性细胞毒药物相比，将具有更大的优势。
[0003] 目前研究的Aurora激酶抑制剂主要是ATP竞争性激酶抑制剂，主要通过与ATP 口袋 结合，竞争性地抑制Aurora激酶活性。ATP 口袋主要包括三个区域:处于激酶内部的疏水区， 处于激酶中间的铰链区和处于外部的溶剂可及区。而目前研究的Aurora激酶抑制剂也主要 包括三部分:脂溶性部分，氢键结合部分，水溶性部分。它们分别与上面ATP 口袋相应区域结 合。
[0004] 现有报道的高活性A u r 0 r a激酶抑制剂主要分为全Au r 0 r a激酶抑制剂，选择性 AuroraA激酶抑制剂和选择性Aurora B激酶抑制剂，下列几种结构为进入临床研究的 Aurora激酶抑制剂结构：
[0005]
[0006] 美国威泰克斯(Vertex)制药公司在2003年首次报道了Aurora A激酶与喹唑啉化 合物N-( 3-环丙基-1H-吡唑-5-基）-2-苯基喹唑啉-4-胺复合物晶体结构。其专利 (US7361492B2，W02003092607A2)专利中所涉及的化合物结构如下所示。该复合物吡唑侧链 上的三个N原子可与激酶的铰链区残基形成氢键作用，在激酶的Loop区域，激酶与该复合物 的苯环之间存在:π-π堆积作用。
[0008] Vertex公司与默克(Merck)公司联合开发了第一个Aurora激酶抑制剂VX-680 (又 名MK-0457) (W02004000833A1)。该分子结构呈Y状，中心的嘧啶环位于激酶的疏水区，与激 酶氨基酸残基之间有疏水作用;含氨基的吡唑侧链伸入激酶的铰链区域，与其氨基酸残基 有关键氢键作用；含苯基的侧链伸入激酶疏水区；哌嗪侧链则由酶的活性区域伸展到酶的 溶剂可及区。研究发现，VX-680对AuroraA、B、和C都具有很好的抑制作用，IC 5Q值分别为0.6、 18和4.6nM，能够抑制结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、颈部肿瘤、白血病 等众多肿瘤细胞的增殖。2006年，VX-680进入了临床Π 期研究，主要用于治疗顽固的慢性骨 髓性白血病和急性淋巴性白血病。研究发现该药物可引起病人的QTc延长风险(QTc为心电 图上校正的T波与Q波之间的时间差，QTc延长容易导致心律失常），2007年11月默克终止了 VX-680的 Π 期临床试验（Expert Opin. Investing Drugs .2009,18，379)〇
[0010] CASI制药公司（原名EntreMed)将VX-680的嘧啶2-位取代基变为苯乙烯基时，得到 的化合物ENMD 981693显示出较好的细胞活性，并且能选择性地抑制Aurora A激酶，其被制 成L-酒石酸盐(ENMD-2076) iNMD-2076是一种可口服的高效AuroraA抑制剂，对Aurora A的 抑制活性IC5Q值为14nM，Aurora B的抑制活性IC5Q约为350nM，同时也是血管生成激酶抑制 剂，作用于VEGFR、Flt-3和FGFR3等靶点。对67例卵巢癌、结直肠癌患者进行ENMD-2076抗肿 瘤试验，该抑制剂表现出良好的抗肿瘤作用，包括血浆中抗肿瘤的重要靶点VEGFR2 (血管内 皮生长因子受体2)的含量明显下降。Diamond等研究人员在MMD-2076对三阴性乳腺癌 (TNBC)亚型和人表皮生长因子受体2(HER2)阳性亚型的研究中发现，ENMD-2076对缺乏雌激 素受体表达或者没有HER-2过量表达的乳腺癌细胞具有强效的抑制作用。现在进行的Π 期 临床试验主要包括晚期转移性三阴性乳腺癌TNBC(NCT01639248)，卵巢透明细胞癌 (NCT01914510)和晚期或转移性软组织肉瘤(NCT01719744)，治疗肝纤维板层癌(FLC)的研 究即将进入m期临床试验。
[0012] 此外，也有一些专利（W02002000649A1、W02003055491A1、W02004058781A1、 W02004113324A1、CN104098551A、US7951820B2)报道了喹唑啉类衍生物可用于抑制 Aurora 激酶：
[0013]
[0014] 开发新的具有Aurora激酶抑制活性的化合物，在现阶段，具有重大的意义。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于提供具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉类衍生物及其应 用。
[0016] 本发明所采取的技术方案是：
[0017]通式（I)或（Π )所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶 型物、互变异构体或前药，
[0019] 其中：
[0020] R1选自!1、，(1〇2、-01?、-31?、卤素中的一种;对1? 1的定义中，涉及到的1?选自!1、未取代 的低级烷基、-C(0)H、-OH中的一种；
[0021] R2选自H、取代或者没有取代的芳基或者杂环芳基，其中取代基选自卤素、-腸2、-CN、-CF3、-CF2R、-C(R)=CR，2、-C(R)=C(R，）（R，，）、-C = C-R、-〇R、-SR、-S(0)R、-S〇2R、-S〇2N (R)2、-N(R)2、-0C02R、-0C(0)NR2、-0C(0)R、-C02R、-C(0)R、-C(0)NR2、-C(=NR)-NR'2、-C( = NR) -OR '、-NRC ( = NR '）-NR" 2、-NRS〇2R '、-NRS02NR ' 2、-p (0) R2、-p (0) (OR) 2 中的一种；对R2 的 定义中，所述的R、R'以及R"各自独立地选自H、未取代的低级烷基、苯基或者取代苯基；
[0022] R3选自4-6元环的杂环芳基或者非芳杂环、Q-C6脂肪烃基、烷氧基烷基氨基、烷氧 基烷基、氣基、烷基或^烷基氣基、烷基或^烷基氣基烷氧基、乙醜氣基、烷氧基幾基、烷基 或二烷基氨基羰基、或者取代苯基；
[0023] R4和R4'各自独立地选自氢、Q-C4的脂肪烃基、烷氧基羰基、取代或未取代的苯基、 羟基烷基、烷氧基烷基、氣基幾基、单烷基或双烷基的氣基幾基、氣基烷基、烷基氣基烷基、 二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基、（N-杂环)羰基;或者，R 4和R4'与通式（I)或（Π )中吡唑形成 双环的结构；
[0024] X是碳原子或者氮原子。
[0025]所述R1是NH2;所述R2选自取代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基中的一种;其中 苯基上取代基选自 3-⑶ OH、3-C00Me、3-C00Et、3-C00iPr、3-0Me、4-OMe、2-0Me、2-F、3-F、4-F、2-C1、3-C1、4-C1、3-Cl-4-C00Me、3-0Me-4-C00Me、2-Cl-2-0Me、2-C0NH2-3-F、3-CONH2、2-CH2OH、4-CONHMe、2，4-diOMe、2，5-diOMe、2-Me-4-0Me、2，4-diCl、3，4-diCl、2-吗啉基、3-吗 啉基、4-吗啉基、3，4-亚甲二氧基、4-CH 2C00Et、4-N〇2、3-N〇2、2-N〇2、2-CN、3-CN、2-CF3 或者 3-CF3中的一种。
[0026] R3选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、羧基、叮丁啶基、 羟基哌啶基、N- (4-羟基哌啶基）、0- (4-哌啶基）、哌嗪基、烷基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、N-乙 酰基哌嗪基、N-烷基羧基酰胺哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、N-(4-硝基苯基)磺酰基哌嗪基、 N-三氟甲磺酰基哌嗪基、N-对甲苯磺酰基哌嗪基、N-对三氟甲基苯磺酰基哌嗪基、噻吩、呋 喃、四氢呋喃、环[2.2.2]庚烯基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基乙基氨基、甲 氧基甲基、甲氧基乙基乙基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基丙氧基、卤代苯基、羧基苯基、羧 基苯胺基、羟基吡咯基、羧基吡咯烷基、甲酰胺基吡咯烷基、羟胺酰基吡咯烷基、磺酰胺基吡 咯烷基、四氮唑基吡咯烷基、羟基哌啶基、羧基哌啶基、甲酰胺基哌啶基、羟胺酰基哌啶基、 磺酰胺基哌啶基、四氮唑基哌啶基、羧基哌嗪基、甲酰胺基哌嗪基、羟胺酰基哌嗪基、磺酰胺 基哌嗪基、四氮唑基哌嗪基中的一种;或者，在通式(I)或（Π )中：
[0028] 其中，A选自羧基、酰胺基、酯基或者羧基的生物电子等排体；
[0029] Y 为-(CH2)m-、-0-、-S-、-S(0)n-S-N(R 5)-;
[0030] B 为-(CH2)p-;
[0031] C 为 _(CH2)t-;
[0032] R5选自!1或&-〇4烷基、羟基、氨基、&-C4烷氧基、&-C4烷氨基、Ci-C4烷基-0C (0) NH-或 Ci_C4 烷基-C (0) 0_;
[0033] A和R5基团连接的碳原子的手性构型各自独立地为R构型，或是S构型；
[0034] m、n、p、t分别为0、1、2、3、4。
[0035] 所述R3中含有氨基时，氨基的氮原子是自由碱形式或者药学可以接受的盐或者季 铵盐。
[0036] R4和R4'各自独立地选自下列基团中的一种：甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔 丁基、环戊基、苯基、COOH、C〇2Me、CH2〇H、CH2〇Me、CH2CH2CH2〇H、CH2CH2CH2〇Me、 CH2CH2CH2〇CH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOtBu、CONHiPr、CONHCH2CH = CH2、 CONHCH2CH2〇Me、C0NHCH2Ph、CONH (环己基）、CON (E t) 2、CON (Me) (CH2Ph)、CONH (nPr)、CON (E t) (nPr)、C0NHCH2CH( CH3) 2、CON(nPr) 2、CO (3-甲氧基甲基 1 -吡咯基）、⑶NH( 3-甲苯基）、⑶NH (4-甲苯基）、CONHMe、CO (1 -吗啉基）、CO(4-甲基 1 -哌嗪基）、CONHCH2CH2OH、CONH2、CO(1 -哌啶 基）；或者R4和R4'与通式（I)或（Π )中吡唑形成的双环结构为下列之一：
[0038]所述的化合物具体选自下列结构式中的任一种：
[0043] -种药物组合物，包括下列物质中的至少一种:a)化合物、b)该化合物在药学上可 接受的盐、c)该化合物的水合物、d)该化合物的溶剂合物、e)该化合物的多晶型物、f)该化 合物的互变异构体、g)该化合物的前药;其中，所述的化合物为通式（I)或（Π )所示的化合 物。
[0044] 通式（I)或（Π )所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶 型物、互变异构体或前药在制备抑制Aurora激酶的药物中的应用。
[0045] 通式（I)或（Π )所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶 型物、互变异构体或前药在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理增殖性 疾病的药物中的应用。
[0046] 通式（I)或（Π )所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶 型物、互变异构体或前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0047] 本发明的有益效果是：
[0048] 在本发明中通过在喹唑啉环的2,4,7_位，引入不同的药效团，提供一种新合成的 喹唑啉类衍生物，这种新合成的喹唑啉类衍生物对Aurora激酶显示出较好的抑制活性。 [0049]本发明的系列化合物，在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理 增殖性疾病的药物中，具有较好的前景。
【具体实施方式】
[0050]通式（