盐酸奈必洛尔环氧中间体6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学技术领域，具体的说，涉及一种盐酸奈必洛尔中间体6-氟-2-环 氧乙基色满的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸奈必洛尔，由美国Johnson&Johnson公司开发，用于治疗原发性高血压的药 物，兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，具有疗效显著、服用方便等优点，其化 学结构式如下所示：
[0004] 6-氟-2-环氧乙基色满是奈必洛尔制备过程中的关键中间体，目前，关于其合成工 艺报道包括：
[0005] 欧洲专利ΕΡ0145067公开了一种制备6-氟-2-环氧乙基色满的方法，其以6-氟色 满-2-羧酸为原料，先将其还原成相应的醇，接着氧化得到6-氟-色满-2-甲醛，然后将所得 醛转化为环氧化合物，并对其拆分得到非对映异构体，如下所示：
[0007] 该方法制得的中间体醛需要在-60°C下反应，该反应条件较为苛刻，且该中间体稳 定性差，直接影响后续步骤所得产物的质量。
[0008] 美国专利US7960572B2公布了一条工艺路线，
[0010] 该方法反应条件温和，但是在制备中间体2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙酮的过程中 用到了甲烷磺酸，该试剂生成基因毒性杂质的风险极高，不利于最终产品质量的控制。 [0011]美国专利US20110237808A1公开了类似的合成路线，在制备过程中使用了毒性较 大的溴氯甲烷，反应温度在-80~_85°C，也不利于工业化生产。
[0012]中国专利CN103833717A公开了一种利用重氮化反应来制备该中间体的合成路线， 该路线的反应条件比较温和。但是其中的亚硝酸钠试剂毒性较大且不宜大量长期保存，另 外，产生的中间体重氮盐性质活泼，容易分解产生大量氮气，工业化生产有很大的安全隐 患。
[0013] 综上，本技术领域仍渴望一种新的制备奈必洛尔关键中间体的方法，既没有化学 法苛刻的反应条件、毒性较大的试剂、危险性高的操作方法，还绿色环保。
【发明内容】
[0014] 本发明人研究开发了一种奈必洛尔关键中间体一一6-氟-2-环氧乙基色满的制备 方法，其反应条件温和，原料及试剂容易获得，适于工业化生产。
[0015] 本发明的目的是提供一种6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法。
[0016]在本发明的实施方案中，本发明提供了一种6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，包 括如下步骤：
[0017] (1)在水、磷酸盐、无机碱B1、氯化锌、氢源、醛糖还原酶、NADPH(即烟酰胺腺嘌呤二 核苷磷酸，下同）存在的条件下，在温度为30_70°C、pH值为6.0-8.0的条件下，2-氯-1-(6-氟 色满-2-基）乙酮发生还原反应，得2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙醇；
[0018] (2)2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙醇在C1-C6烷醇溶剂和无机碱B2中升温至回流反 应，反应完毕，经滴加有机酯溶剂析晶，得6-氟-2-环氧乙基色满。
[0019] 在本发明的一种实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，包 括如下步骤：
[0020] (1)于反应容器中加入水、磷酸盐，用无机碱B1调节pH值至6.0-8.0,后依次加入氯 化锌、氢源、酸糖还原酶、NADPH、2_氯_1_( 6-氣色满_2_基）乙酮，再用无机喊B1调节pH值至 6 · 0-8 · 0，在30_70°C反应，得2_氣-1-(6-氣色满_2_基）乙醇；
[0021] (2)将2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙醇、C1-C6烷醇溶剂、无机碱B2加入反应体系，升 温至回流，滴加有机酯溶剂析晶，得6-氟-2-环氧乙基色满。
[0022]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，进一步 的，还包括在步骤(2)析晶后的母液中滴加烷烃类溶剂，优选地，为石油醚、正己烷、环己烷、 或甲基叔丁基醚，进一步析晶，过滤，得6-氟-2-环氧乙基色满。
[0023]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤（1)所述的磷酸盐选自磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、或 磷酸氢二钾，优选地，为磷酸二氢钠和/或磷酸二氢钾。
[0024]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤（1)中所述无机碱B1选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、或氨水，优选地为氢氧 化钠和/或氢氧化钾。
[0025]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤(1)中所述氢源选自甲酸、或甲酸铵，优选地，为甲酸铵。
[0026]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤（1)中，水与磷酸盐投料的重量比为50-80:1，优选地，为60-70:1;磷酸盐与2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙酮的重量比为20-80:100，优选地，30-65:100。
[0027]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤(1)中，氯化锌与氯-1-(6_氣色满_2_基）乙酮投料的摩尔比为1:1.2-1.8,优选地，为 1:1.35-1.55〇
[0028]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤（1)中，氢源与2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙酮投料的摩尔比为1.1-1.5:1，优选地，为 1.3-1.45:1〇
[0029]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤（1)中，醛糖还原酶与2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙酮投料的重量比为1.5-3.5:1，优选 地，为 1.5-2.5:1。
[0030] 在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤(1)中，醛糖还原酶与NADPH投料的重量比为8-15:1，优选地，为8-12:1。
[0031] 在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤(1)中所述温度，为35-60°C，优选地，为50-60°C。
[0032]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤(2)中所述Cl -C6烷醇选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选地，为甲醇、或乙醇。 [0033]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤(2)所述的无机碱B2选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、或碳酸氢钾，优选地，为氢氧 化钠和/或氢氧化钾。
[0034]在本发明的实施方案中，本发明提供的6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，其中， 步骤(2)中所述有机酯溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、或乙酸叔丁酯，优选地，为乙酸乙酯。 [0035]本发明的奈必洛尔关键中间体即6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法，具有操作简 单、收率高、产品纯度高等优势，尤其适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例来进一步描述本发明。
[0037] 醛糖还原酶:购自上海西宝生物科技有限公司 [0038] NADPH:购自北京中生瑞泰科技有限公司
[0039] 2-氯-1-(6-氟色满-2-基）乙酮：均为自制，参照美国专利US7560575实施例7所述 方法制备。
[0040] 实施例1
[00411 (1)在3L反应瓶中加入32g磷酸二氢钾、2kg水搅拌溶解，以2mol/L NaOH溶液调节 口田直至7.0-7.4，再依次加入氯化锌408、甲酸铵4(^、醛糖还原酶20(^、