头孢地尼活性硫酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢地尼活性硫酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢地尼活性硫酯，化学名称为：（Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2_乙酰氧亚氨基硫 代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，简称CAEM，分子式为:CwHkjO^S〗分子量为:378，分子结构为：
[0004] CAEM是生产第三代头孢菌素头孢地尼的重要原料，活性酯法合成头孢地尼与酰氯 法相比，降低了酰化反应时发生异构化的几率，杂质E-异构体生成减少，目前，国外以及国 内逐步采用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸（S-2-苯并噻唑）酯代替 为(Z) -2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑）酯，与7-AVCA反应 生成头孢地尼。
[0005] 蒋晓声和张锁庆在医药化学第34卷第6期（2011年6月）中公开了以去甲氨噻肟酸 乙酯经过缩合，再与二硫化二苯并噻唑经缩合反应得到头孢地尼活性硫酯的方法，总收率 达到了 118%，虽然收率较高，但是工艺使用水做溶剂，导致酰化中间体水分残余多，影响反 应，且产生大量的废水，不利于环保。
[0006] 专利US4888429公开了 一种头孢地尼活性硫酯的制备方法，以甲氨噻肟酸乙酯为 原料，在甲苯溶剂中三苯基氯甲烷保护形成甲氨噻肟酸乙酯的盐，四氢呋喃中酰化，乙腈溶 剂中与DM在亚磷酸三乙酯的作用下制得头孢地尼硫酯。
[0007] 目前，大规模生产头孢地尼活性硫酯最常用的是水相溶剂，经过水解，然后酰化， 调酸，脱水，缩合过程制得，存在pH不易控制，结晶水不易脱去，产品质量不稳定，纯度偏低， 产生大量废水，不利于环保等缺点。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢地尼活性硫酯的合成方法， 缩短工艺流程，收率高，产品纯度高，成本低，不产生废水。
[0009] 本发明所述的头孢地尼活性硫酯的合成方法，包括以下步骤：
[0010] (1)醇与非质子极性溶剂组成的混合溶剂中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和无机碱，反 应，然后滴加醋酸酐，进行反应，反应完毕后降温、抽滤，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2_乙酰 氧亚氨基乙酸盐与非质子极性溶剂的加合物；
[0011] (2)在有机溶剂中投入步骤（1)得到的加合物和DM，滴加亚磷酸三乙酯，进行酯化 反应，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。
[0012] 本发明的总化学反应方程式如下：
[0014]其中：
[0015] 步骤(1)中醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇。
[0016] 非质子极性溶剂为N，N_二甲基乙酰胺、N，N_二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
[0017] 醇与非质子极性溶剂的体积比为10:1~1.5:1。
[0018] 混合溶剂与去甲氨噻肟酸乙酯的质量比为6~12:1;无机碱与去甲氨噻肟酸乙酯 的摩尔比为1.7~1.2:1。
[0019 ]所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
[0020] 步骤（1)中加入去甲氨噻肟酸乙酯和无机碱时还加入水，水的加入量与去甲氨噻 肟酸乙酯的摩尔比例为1~2:1。
[0021] 醋酸酐与无机碱的摩尔比例为0.5~1:1。
[0022] 步骤（1)反应得到的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2_乙酰氧亚氨基乙酸盐与非质子极性 溶剂的加合物为DMF加合物、DMAC加合物或MDS0加合物等。
[0023]步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿、丙酮或甲苯中的一种或几种混合。
[0024]有机溶剂与步骤(1)得到的加合物的质量比为4~10:1。
[0025] 滴加亚磷酸三乙酯所用的时间为1~3h。
[0026] DM与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1.1~1.3:1。
[0027] 亚磷酸三乙酯与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1.3~1.7:1。
[0028] 本发明以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2_羟亚氨基-乙酸乙酯(去甲氨噻肟酸乙酯)为原 料，在醇与非质子极性溶剂的混合溶剂中，一步反应实现去甲氨噻肟酸乙酯的水解、酰化， 制备成乙酰化的去甲氨噻肟酸盐与极性溶剂的加合物，然后该加合物与二硫化二苯骈噻唑 (DM)在合适的溶剂体系中在亚磷酸三乙酯的作用下制备头孢地尼活性硫酯。
[0029]作为一种优选的技术方案，本发明所述的头孢地尼活性硫酯的合成方法，包括以 下步骤：
[0030] (1)醇与非质子极性溶剂组成的混合溶剂中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和无机碱，于 25~50°C反应1~4h;然后滴加醋酸酐，并控制pH值在5~10之间，在35~42°C下反应1~2h， 反应完毕后降温、抽滤，得到（Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸盐与非质子 极性溶剂的加合物；
[0031] (2)在有机溶剂中投入步骤（1)得到的加合物和DM，在10~35°C下滴加亚磷酸三乙 酯，进行酯化反应0.5~1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。
[0032]综上所述，本发明具有以下优点：
[0033] (1)本发明酰化过程采用醇与非质子极性溶剂组成的混合溶剂，pH值容易控制，反 应转化率高，一步反应实现水解、酰化过程。
[0034] (2)本发明酰化产物是不含结晶水的加合物，避免了传统工艺中的水相成酸和脱 去结晶水的过程;缩短了工艺流程，省去了缩合过程加入催化剂活化过程，简化了工艺流 程。采用加合物与DM反应，省去了传统工艺中需要加入有机碱催化的工序。
[0035] (3)本发明反应溶剂可以回收套用，没有废水产生，绿色环保。
[0036] (4)本发明收率高(摩尔收率均在71.5%以上），产品纯度高(超过99%)，工艺短， 成本低，溶剂使用种类少，不产生废水，绿色环保，利于环保，操作简单，利于大规模生产。
【具体实施方式】
[0037] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0038] 实施例1
[0039] 常温下，取干净的三口烧瓶，加入50g(0.23mol)去甲氨噻肟酸乙酯，加入350ml甲 醇、50mlDMF，搅拌30min，然后加入氢氧化钾19 · 5g(0 · 35mol)，加入4 · 2g(0 · 23mol)水，搅拌， 25°C 反应 2h;
[0040] 反应液中滴加28.4g(0.28mo 1)的醋酸酐，40°C反应lh，降温到5°C以下，抽滤，得到 与非质子极性溶剂DMF的加合物；
[0041 ] 三口烧瓶中加入加合物，加入二氯甲烷300ml，然后加入DM85g(0.26mol)，18± 2°C 滴加亚磷酸三乙酯50.2g(0.27mol)，用时1.5h，降温至7°C以下，抽滤，40°C真空烘干4h，得 到头孢地尼活性硫酯63g，摩尔收率71.8%，纯度99.05%。
[0042] 实施例2
[0043] 常温下，取干净的三□烧瓶，加入50g(0.23mol)去甲氨噻肟酸乙酯，加入54