一种富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于本发明属于药物合成领域，具体涉及一种富马酸泰诺福韦酯中间体杂 质l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的合成方法。
【背景技术】
[0002] (R)-( + )-9_(2-羟丙基)腺嘌呤是合成富马酸泰诺福韦酯的中间体，广泛应用于抗 病毒药物的生产。
[0003] (R)-( + )-9_(2-轻丙基)腺嘌呤一般采用如下合成方法得到：
[0005]目前有相关文献报道通过腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱催化条件下合成的（R)-( + )-9-( 2-羟丙基）腺嘌呤中含有异构体杂质1-氨基腺嘌呤-2-丙醇（Process improvements for the manufacture of tenofovir disoproxil fumarate at commercial scale ,0ganic process research&development,2010,14,194-120)，反应过 程如下：
[0007] 另外，除了上述杂质外，不管是外购的标准样，还是采用上述方法进行自行制备得 到的(R)-( + )-9_(2-羟丙基)腺嘌呤中，均含有另外一个未知杂质。如图1所示为购于上海卓 锐化工有限公司批号:20141028的标准样的HPLC附图，其中18.371min处出峰的即为该未知 杂质的杂质峰，15.504min出锋为(R)-( + )-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的产品峰。
[0008] 在国内注册药物过程中，需要确认该未知杂质的结构以及其在最终产品中残留数 据等，以保证最终药物的安全性。
[0009] 经过申请人的大量分析工作，得知该未知杂质可能为l-[(9-((R)_2-羟基丙基)_ 9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇，其结构如下：
[0011]通过对中间体(R)-( + )-9-(2-羟丙基)腺嘌呤经制备色谱分离后样品分析得出，上 述杂质可能由（R)-(+)_9-(2-羟丙基)腺嘌呤与过量的R-碳酸丙烯酯继续反应得到，反应过 程如下：
[0013] 目前没有相关文献对该结构有过描述，对于此杂质的合成、分离与表征亦没有相 关的文献和专利文献报道。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了一种合成l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇 的方法，该方法是以1-氨基腺嘌呤-2-丙醇和R-碳酸丙烯酯为原料，在缚酸剂存在下烷基化 得到l-[(9-((R)_2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇。
[0015] -种富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，包括：1_氨基腺嘌呤-2-丙醇与R-碳酸丙烯酯在缚酸剂存在下，进行反应，得到l-[(9-((R)_2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨 基]-2-丙醇体系液，后处理得到l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基）氨基]-2-丙醇 体。
[0016] 上述反应的反应过程如下式所示：
[0018] 上述制备方法中，可在反应溶剂中进行，所述反应溶剂优选为二甲基亚砜、N，N_二 甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种;进一步优选为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮纯溶剂。
[0019]上述制备方法中，所述缚酸剂优选为氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶等 碱中的一种或多种。进一步优选为氢氧化钠、三乙胺、吡啶。
[0020] 上述制备方法中，所述的反应溶剂与1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的重量比优选为2.5~ 10:1，进一步优选为4~10:1，更进一步优选为4~6:1;所述的R-碳酸丙烯酯与1-氨基腺嘌 呤-2-丙醇的摩尔比优选为1~2:1，进一步优选为1.2~1.6:1;所述缚酸剂与1-氨基腺嘌 呤-2-丙醇的摩尔比优选为1~2:1，进一步优选为1.4~1.8:1。选用上述投料比，保证反应 完全进行的同时，降低了后处理难度，节约了试剂消耗量，降低了制备成本。
[0021] 上述制备方法中，加料完毕后保温温度优选为100°C~150°C，进一步优选为120°C ~140°C，时间优选为6~10小时。
[0022]所述的1-氨基腺嘌呤-2-丙醇可有下述方法制备得到:在反应溶剂中，先以6-氯嘌 呤和异丙醇胺为原料，在缚酸剂存在下烷基化得到1-氨基腺嘌呤-2-丙醇。反应溶剂优选为 乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃中的一种或多种;进一步优选 为乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃纯溶剂。
[0023] 上述反应的反应过程如下式所示：
[0025] 本发明反应过程中，可采用薄层色谱进行反应监测，反应完全后停止反应。反应结 束后，蒸出溶剂，通过柱层析将目的产物分离提出，最终得到目的产品。柱层析采用的洗脱 剂为二氯甲烷和甲醇混合体系。
[0026] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0027] 本发明的合成l-[(9-((R)_2-羟基丙基)-9H_嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的方法，步 骤简单，产品收率高，均在80%以上，且粗品最终用硅胶过柱后纯度达到97%以上，为合成 (R)-( + )-9-(2-羟丙基)腺嘌呤或富马酸泰诺福韦合成过程中提供高纯度的杂质对照品，同 时也可单独作为中间体原料出售。
【附图说明】
[0028]图1为现有市售的(R)-( + )_9-(2-轻丙基)腺嘌呤的HPLC图；
[0029]图2为市售(R)-( + )-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与杂质l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌 呤-6-基)氨基]-2-丙醇混合后的HPLC附图；
[0030]图3为实施例中制备的l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的 HPLC 图；
[0031]图4为实施例制备得到的l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇 的核磁谱图；
[0032]图5为实施例中制备的l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的 质谱图。
【具体实施方式】
[0033]以下结合实例对本发明做进一步阐述：
[0034] 实施例1
[0035] 向三口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺（50ml)，1-氨基腺嘌呤-2-丙醇（10.0g， 0.052111〇1)，1?-碳酸丙烯酯（6.948,0.068111〇1)和氢氧化钠（3.128,0.078111〇1)升温至130°(3， 保温反应8h，薄层色谱分析监测，反应完后冷却降温，加水30mL，利用30mL乙酸乙酯萃取两 次后合并有机相，浓缩干有机相后再用二氯甲烷和甲醇混合洗脱剂(体积比二氯甲烷：甲醇 =20:1~50:1)过柱得1-[(9-((10-2-羟基丙基)-9!1-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇（11.98，收 率 91.5%，纯度 98%)。
[0036] 实施例2
[0037]向三口烧瓶中加入N-甲基吡咯烷酮（50ml )，1-氨基腺嘌呤-2-丙醇（10.0g， 0.052111〇1)，1?-碳酸丙烯酯（6.948,0.068111〇1)和三乙胺（7.898,0.078111〇1)升温至130°(3，保 温反应8h，薄层色谱分析监测，反应完毕，冷却降温，加水30mL，并各用30mL乙酸乙酯萃取两 次后合并有机相，浓缩干有机相后再用二氯甲烷和甲醇混合洗脱剂过柱得l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇（11.2g，收率86.2 %，纯度98 % )。
[0038] 实施例3
[0039]向三口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺（50ml)，1-氨基腺嘌呤-2-丙醇（10.0g， 0.052111〇1)，1?-碳酸丙烯酯（8.178,0.080111〇1)和三乙胺（9.548,0.094111〇1)升温至130°(3，保 温反应8h，薄层色谱分析监测，反应完毕，冷却降温后加水30ml，30ml的乙酸乙酯各萃取两 次，合并有机相，有机相用水60ml洗涤，质量分数10 %盐水30ml洗涤、干燥、浓缩;粗品用二 氯甲烷和甲醇混合洗脱剂过柱得l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇 (10.7g，收率 82.3%，纯度 99%)。
[0040] 结构检测：
[0041] 实施例丨制备得到的^(9-(0)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的 HPLC图如图3所示。市售的(R)-( + )-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的HPLC图如图1所示。
[0042]为进一步证明本发明制备得到的产品结构，我们将实施例1制备得到的1_[ (9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇与市售的(R)-( + )-9-(2-羟丙基)腺嘌呤 按照体积比1:1混合，检测的HPLC谱图见图2所示。由图2可知，本发明制备得到的产品与市 售的(R)-( + )-9_(2-羟丙基)腺嘌呤的杂质峰出峰位置一致。
[0043] 实施例1制备得到的1 - [ (9- ((R) -2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的核 磁谱图如图4所示，核磁数据为：
[0044] 1H NMR(400MHz，Me0D)S8.24(s，lH)，8.06(s，lH),4.34-4.22(m，lH),4.18-3.88 (m，3H)，3.68(s，lH)，3.50(d，J=15.9Hz，lH)，3.31(dt，J = 3.3，1.6Hz，2H)，2.92(d，J = 20.0Hz,lH),1.24(d ,J = 6.3Hz,3H),1.20(d ,J = 6.1Hz,3H).
[0045] 与从市售样品中分离的杂质核磁数据相同。
[0046] 其余实施例得到的产品结构检测数据同实施例1。
[0047] 对比例1
[0048] 采用(R)-( + )-9_(2-羟丙基)腺嘌呤为原料，按照实施例1相同的反应条件和物料 比，最终制备得到的产物中仅含有小于1%的l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨 基] _2_丙醇，其余为原料。
【主权项】
1. 一种富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，包括：1-氨基腺嘌呤-2-丙醇与R-碳酸丙烯酯在缚酸剂存在下，进行反应，得到l-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌 呤-6-基)氨基]-2-丙醇体系液，后处理得到l-[(9-((R)-2-羟基丙基）-9H-嘌呤-6-基）氨 基]-2-丙醇。2. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，反应 溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。3. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述 缚酸剂为氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶中的一种或多种。4. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述 的R-碳酸丙烯酯与1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的摩尔比为(1~2): 1。5. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述 缚酸剂与1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的摩尔比为1~2:1。6. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，反应 温度为l〇〇°C~150°C。7. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，反应 时间为6~10小时。8. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，后处 理过程中，采用柱层析进行纯化处理，柱层析采用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。9. 根据权利要求1所述的富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，其特征在于，二氯 甲烷和甲醇的体积比为(20:1)~(50:1)。
【专利摘要】本发明公开了一种富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，包括：1-氨基腺嘌呤-2-丙醇与R-碳酸丙烯酯在缚酸剂存在下，进行反应，得到1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇体系液，后处理得到1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇。本发明的合成1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的方法，步骤简单，产品收率高，均在80％以上，且粗品最终用硅胶过柱后纯度达到97％以上，为合成(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤或富马酸泰诺福韦合成过程中提供高纯度的杂质对照品，同时也可单独作为中间体原料出售。
【IPC分类】C07D473/34
【公开号】CN105503875
【申请号】CN201510973751
【发明人】王冬冬, 郑裕义, 胡涛, 刘婕, 张桂菊
【申请人】江西富祥药业股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日