一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法 及质量控制时作为杂质对照品的用途。
【背景技术】
[0002] 盐酸普拉格雷(Prasugrel)是由礼来及其第一制药三公司共同开发的口服抗血小 板药，2009年在欧盟、美国批准上市。用于减少将接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动 脉综合征患者的血栓性心血管事件(包括支架内血栓形成）。普拉格雷，化学名：5-[(lRS)_ 2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-0]吡啶-2-乙酸酯，化学 结构：
[0004] 药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影 响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中的引进或产生 的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒 副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和 杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过〇. 1 %的药物杂质应通过选择性方法来鉴 定并定量。
[0005] 普拉格雷的合成路线现有技术中主要是日本Sankyo公司的原始合成路线，以邻氟 溴苄为起始原料，将其制成格式试剂后与环并腈缩合得到1-环丙基-2-(2-氟苯基）乙酮，然 后将其α位溴代，再与2-噻吩同并哌啶发生取代反应，所得产物经过乙酰化后得到普拉格 由。
[0006] 盐酸普拉格雷的合成路线如下所示：
[0008]按照上述工艺合成的过程中，在其中一批中试放大的普拉格雷原料检测图谱中发 现一新的未知杂质，该杂质并非是上述反应的中间体，因此，有必要对普拉格雷的新杂质进 行研究。
【发明内容】
[0009]本发明提供一种普拉格雷去氟杂质化合物，普拉格雷去氟杂质化合物的制备方法 及其作为标准对照品在普拉格雷原料和制剂中的应用，以及普拉格雷去氟杂质的HPLC检测 方法。
[0010]本发明的一个目的是提供一种普拉格雷去氟杂质。
[0011] 本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。
[0012] 本发明的第三个目的是提供上述化合物作为杂质对照品的用途。
[0013] 本发明的第四个目的是提供普拉格雷去氟杂质化合物的HPLC检测方法。
[0014] 具体地说，本发明通过对普拉格雷药物理化性质的大量研究，摸索制备分离工艺 路线、优化制备参数获取该杂质化合物，并对其实验数据进行分析从而确认该化合物的结 构，其化学结构式如下式α)所示：
[0016] 另一方面，根据已公开的普拉格雷反应路线，难以解释该杂质的产生路径，为此， 本发明在大量试验的基础上提供了式(I)所示的普拉格雷杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0017] (1)将1-环丙基-2-苯基乙酮和Ν-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸进行溴代反应，制 得中间体1，即2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮；
[0018] (2)将中间体1与5，6，7，7a_四氢噻吩[3，2-c ] 2-吡啶酮盐酸盐进行偶联缩合，得到 中间体2，即5_ (α-环丙幾基-苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氛噻吩并(3，2_c)吡啶；
[0019] (3)将中间体2与乙酸酐进行酰化反应，得到5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5， 6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯。
[0020] 在本发明的实施方案中，本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1 -苯乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中，所述的溴代反应在 有机溶剂条件下进行，这里所述的有机溶剂选自乙醚、二氯甲烷或氯仿。
[0021] 在本发明的实施方案中，本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1 -苯乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中，所述偶联缩合的反 应溶剂为乙腈。
[0022] 在本发明的实施方案中，本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1 -苯乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中，其中2-溴-1 -环丙 基-2-苯乙酮可通过如下方式制备：1_环丙基-2-苯基乙酮和N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺 酸反应，更具体地说，反应瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入环丙基-2-苯基乙酮，15~20°C将 N-溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸加入到上述溶液中，加毕，反应22~24h，将温度升高到25 ~3〇1继续反应24~261!，冊^：监控反应完全后，过滤，滤液分别用硫代硫酸钠、5%碳酸氢 钠和纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥4h，减压蒸出溶剂，干燥即得。
[0023] 在本发明的实施方案中本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5_(2_环丙基_2_氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2- C]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中，其中5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并(3,2-c)吡啶可通过如下方式制备，更具体地说，反 应温度控制在10~15°C，反应瓶中加入乙腈，搅拌下加入5,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]2-吡 啶酮盐酸盐，慢慢加入碳酸氢钾，然后再将中间体1(2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮)与乙腈混合 溶液滴加到上述反应溶液中，lh内滴毕，反应18~20h，TLC监控反应基本完全，过滤，弃去固 体，滤液减压浓缩蒸出溶剂，残余物中加入乙酸乙酯和正己烷，50~60°C搅拌2小时，热过 滤，弃去固体;滤液减压蒸出溶剂，残余物中加入丙酮搅拌溶解，并冷至5~10°C，滴加氢溴 酸，30分钟内滴毕，20~25°C搅拌反应3h，冷至0~5°C;过滤，并用丙酮涮洗滤饼，40°C真空 干燥2h，即得。
[0024] 在本发明的实施方案中本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中，其中，5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯可通过如下方式制备，更具 体地说，反应釜中加入二氯甲烷，搅拌下加入中间体(2 )，冷却至0~5°C，滴加三乙胺，滴毕 后lh内滴加乙酸酐，反应5~7h，加入纯化水，分出有机层，依次用碳酸氢钠和纯化水洗涤， 无水硫酸钠(200g)干燥4h，减压蒸出溶剂;残余物中加入异丙醇冷却至15~20°C搅拌lh，过 滤，得到滤饼用乙醇在65~75°C下搅拌，冷却至20~30°C过滤，滤饼再用乙酸乙酯55~65°C 下搅拌，冷却至0~5°C析晶过滤;40°C真空干燥3h，得5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5， 6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯。
[0025]第三方面，本发明提供了上述普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙 基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-乙酸酯作为标准对照品的用途。
[0026] 本发明提供了上述普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7_ 四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的检测方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以 0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65:10:25)为流动相，流速为l.Oml/min，理论 板数按普拉格雷峰计算应不低于5000。
【附图说明】
[0027] 图1普拉格列去氟杂质高效液相色谱图。
[0028] 图2普拉格雷制剂高效液相色谱图。