一种合成n-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，属于药物中间体合成领域。
【背景技术】
[0002]N-取代_1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸酯做为重要的结构单元，广泛应用在Suzuki偶联后合成各种活性药物。已有资料中多数都是直接将该类化合物作为原料直接使用，仅有少数文献和专利报道了合成方法。
[0003]已有的合成方法主要包括:从N-取代的哌啶酮出发，经过HMDSLi或LDA和N，N-双三氟甲磺酰苯胺超低温条件下将羰基转变成烯基三氟甲磺酸酯，随后经过Suzuki偶联后得到
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[0004]上述方法最大的缺点为:原料经过碱变成烯基三氟甲磺酸酯时选择性很差，通常得到的异构体比例为近2:1-3:1，将该中间体分离需要柱层析，而且分离收率通常在24-50%，中间体直接偶联后也通常得到不可分离的混合物，并且即使柱层析的方法也无法进行有效分离，这些都进一步制约了该类化合物的放大合成，应用受到限制。
【发明内容】
[0005]为了克服上述缺陷，本发明以N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-羧酸(酯)为原料，与卤素加成，然后碱性条件消除形成烯基卤，随后在金属钯催化下与联硼酯进行偶联后得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸酯。
[0006]—种合成N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤:
第一步、在有机溶剂中，N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-羧酸(酯)与卤素发生加成反应，然后加入碱，升温至40-120°C反应，同时发生碱解、消除和脱羧反应生成N-取代-l，2，3，6-四氢吡啶-5-卤 ，收率 52-77%;
第二步、N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-卤、无水醋酸钾、联硼酸酯和钯催化剂加入有机溶剂中，升温80_120°C反应，反应结束，硅藻土过滤，滤液蒸干后，加入活性炭脱色后，混合溶剂重结晶后得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸酯，收率55-79%。
[0007]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机溶剂选自二氯甲烷、I，2-二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃。
[0008]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，卤素选自氯气、溴素或碘。
[0009]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，起始原料为羧酸，碱选自R比啶、4-甲基[!比啶、DBU、DBN、N_甲基哌啶或四甲基胍;起始原料为羧酸酯，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
[0010]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-羧酸(酯)、卤素与碱当量比为1:0.95-1.05:2-6。
[0011]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，有机溶剂选自二氧六环、DMSO、DMF、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲苯。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、双(三叔丁基膦)钯或I，I’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，联硼酸酯选自联硼酸频哪醇酯或联硼酸新戊二醇酯。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-卤、无水醋酸钾、联硼酸酯与钯催化剂当量比为1: 1.5-3:1-1.1:0.01-0.05。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，混合溶剂选自乙醇或异丙醇与正庚烷按照不同比例混合。
[0016]发明的有益效果
本发明采用市场上可以购买到的起始原料(或者从I，2，3，6_四氢吡啶-5-羧酸盐酸盐游离后，与不同的溴代物反应后得到)经过溴素加成，然后碱消除的方法，选择性地将双键定位在了需要的位置，消除了异构体，中间产物烯基溴可以直接进行钯催化的偶联，偶联结束后，产品经过简单处理，就可以得到纯品，避免了柱层析，合成工艺非常适合放大量生产。
具体实施方案
[0017]实施例1
N-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成:
在250mL反应瓶内，加入N-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-羧酸乙酯16.9g(0.1mol)和IlOmL二氯甲烷，室温下滴加入溴素16.0g(0.1 mol)。加入完毕后，先室温搅拌反应30分钟，TLC检测反应完毕后，加入20 mL环丁砜溶解，升温至50-60°C，开始滴加2M KOH(0.3moI)，滴加过程中有气泡冒出，根据气泡的逸出快慢控制滴加速度，滴加完毕后，待气泡不再逸出时，升温至80-90°C反应2-3小时，减压精馏得到11.6g无色液体N-甲基_1，2，3，6-四氢吡啶-5-溴，收率66%。
[0018]氮气保护下，在三口反应瓶内加入90 mL二氧六环、N-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-溴(11.6g)、PdCbdppf 0.97g (1.32 mmoI)、无水醋酸钾 12.9g (0.13mo I)和联硼酸频哪醇酯16.7g(66mmol)，加毕缓慢升温至80°C搅拌反应过夜，GC检测反应完全(产物/原料大于80:1)，降温后硅藻土过滤，滤液蒸馏至干，加入乙酸乙酯和活性炭，回流反应I小时，脱色过滤，滤液蒸馏至干，加入乙醇和正庚烷后，冷却至-10°C搅拌反应，过滤得到9.9g白色固体产品N-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯，收率71%。
[0019]实施例2
N-乙基-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成:
在250mL反应瓶内，加入N-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶_5_羧酸15.5g (0.1mo I)和11 OmL四氢呋喃，室温下滴加入溴素16.6g(0.1 mol)。加入完毕后，先室温搅拌反应30分钟，TLC(茚三酮显色)检测不到原料后，加入20 mL环丁砜溶解，升温至50-60°C，开始滴加30.4gDBU(0.2mol)，滴加过程中有气泡冒出，根据气泡的逸出快慢控制滴加速度，滴加完毕后，待气泡不再逸出时，升温至80-90°C反应2-3小时，减压精馏得到14.1g无色液体N-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-溴，收率74%。
[0020]氮气保护下，在三口反应瓶内加入90 mL二氧六环、N-乙基-1，2，3,6-四氢吡啶-5-溴(14.lg)、PdCl2dppf 0.54g(0.74 mmol)、无水醋酸钾14.5g(0.15mol)和联硼酸频哪醇酯18.8g(74mmol)，加毕缓慢升温至100°C搅拌反应过夜，GC检测反应完全(产物/原料大于60:1)，降温后硅藻土过滤，滤液蒸馏至干，加入乙酸乙酯和活性炭，回流反应I小时，脱色过滤，滤液蒸馏至干，加入乙醇和正庚烷后，冷却至_10°C搅拌反应，过滤得到11.2g白色固体产品N-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯，收率64%。
[0021]实施例3
N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成:
在250mL反应瓶内，加入N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶_5_羧酸15.5g (0.1mo I)和11 OmL 二氯甲烷，室温下加入碘25.4g(0.1 mol)。加入完毕后，先室温搅拌反应30分钟，TLC(茚三酮显色)检测原料