氨基磷酸酯衍生物、其制备方法及其在制药中的用图_2

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16 (m,2H),3. 98 (s,3H),3. 24-3. 19 (m,1H), 2. 98-2. 88 (m,1H),2. 69 (s,3H),2. 66-2. 59 (m,1H),2. 21-2. 10 (m,1H),2. 03-2. 10 (m,1H), I. 83-1. 59 (m, 8H), I. 41-1. 37 (m, 18H), I. 26-1. 20 (m, 8H) ;HRMS Calcd for C45H63N6O10NaPS2, [M+Na]m/z 965. 3682, found 965.3671.
[0048] 实施例4
[0049] 化合物1-4的制备
[0051] 参照实施例1的制备方法,将亚磷酸二甲酯替换成亚磷酸二苯酯制得化合物1-4 : 1HNMR(300MHz, MeOD) δ 7. 75 (d, J = 9Hz, 1H), 7. 59 (s, 1H), 7. 28 (s, 1H), 7. 20-7. 15(m,5H), 7. 12-7. 03 (m, 5H), 6. 98-6. . 92 (m, 2H), 5. 91-5. 74 (m, 1H), 5. 53 (s, 1H), 5. 38-5. 30 (m, 1H), 5. 16(d, J = 9Hz, 1H) ,4. 60-4. 53 (m, 1H) ,4. 37(d, J = 12Hz, 1H) ,4. 24-4. 19 (m, 1H), 3. 98 (s, 3H),3. 22-3. 14 (m, 2H),3. 01-2. 94 (m, 1H),2. 61 (s, 3H),2. 48-2. 40 (m, 1H),2. 29-2. 19 (m, lH),2.05-1.92(m,lH),1.79-1.60(m,8H),1.41(d,J = 9Hz,6H),1.13-l.ll(m,8H) ;HRMS Calcd for C51H59N6O10NaPS2, [M+Na]m/z 1033. 3369, foundl033. 3383.
[0052] 实施例5
[0053] 化合物1-5的制备
[0055] 参照实施例1的制备方法,将亚磷酸二甲酯替换成亚磷酸二苄酯制得化合物1-5 : 1HNMR(300MHz, MeOD) δ 8. 06 (s, 1H), 7. 63 (s, 1H), 7. 34-7. 29 (m, 10H) ,7. 26-7. 24(m,2H), 5· 77-5. 69 (m, 1H),5· 57 (s, 1H),5· 37-5. 28 (m, 1H),5· 18-5. 13 (m, 1H),4· 71-4. 68 (m, 1H), 4· 37-4. 34 (m,1Η),4· 22-4. 12 (m,2Η),3· 99 (s,3Η),3· 33 (d,J = 12Hz,4Η),3· 35-3. 18 (m, 1Η),3· 02-2. 94 (m,1Η),2· 86-2. 77 (m,2Η),2· 63 (s,3Η),2· 57-2. 52 (m,2Η),2· 46-2. 36 (m, 1Η),2· 33-2. 24 (m,1Η),2· 19-1. 99 (m,1Η),1· 94-1. 80 (m,1Η),1· 40 (d,J = 6Hz,6Η), 1. 18(s,9H).
[0056] 实施例6
[0057] 化合物1-6的制备
[0059] 将40mg化合物1-5溶解于Iml甲醇中,加入I. 5mg 10% Pd-C,室温下通入氢气 搅拌10分钟,过滤,将滤液浓缩旋干得到化合物1-6(21. 3mg,收率87% ) =1H NMR(300MHz, MeOD) δ 8. 08 (d, J = 12Hz, 1H), 7. 64-7. 63 (m, 1H), 7. 39 (d, J = 12Hz, 1H), 7. 35 (s, 1H), 5. 82-5. 69 (m, 1H) , 5. 60 (s, 1H) , 5. 43-5. 28 (m, 1H) , 5. 20-5. 12 (m, 1H) , 4. 71-4. 66 (m, 1H),4. 36(d, J = 15Hz,lH),4. 21(dd, J = 12,3Hz),4. 12 (d, J = 6Hz, 1H), 4. 00 (s, 3H), 3. 30-3. 17 (m, 1H),2. 97-2. 95 (m, 1H),2. 79-2. 72 (m, 1H),2. 62 (s, 3H),2. 69-2. 62 (m, 2H), 2. 43-2. 37 (m,1H),2. 32-2. 23 (m,1H),2. 02 (s,1H),I. 91-1. 80 (m,1H),I. 40 (d,J = 6Hz), I. 71(s,l〇H).
[0060] 实施例7
[0061] 化合物1-7的制备
[0063] 参照实施例1的制备方法,将化合物VI用三氟乙酸脱Boc保护基,再与亚磷酸二 甲酯反应制得化合物1-7 :MS[M+l]+m/z 861. 30.
[0064] 实施例8
[0065] 化合物1-13的制备
[0067] 参照实施例1的制备方法,将化合物VII用三氟乙酸脱Boc保护基,再与亚磷酸二 甲酯反应制得化合物1-13 :MS[M+l]+m/z 771. 23.
[0068] 实施例9
[0069] 化合物1-28的制备
[0071] 参照实施例1的制备方法,将化合物VIII用三氟乙酸脱Boc保护基,再与亚磷酸 二甲酯反应制得化合物1-28 :MS[M+l]+m/z 797. 25.
[0072] 实施例10
[0073] 化合物II-I的制备
[0074]
[0075] 参照实施例1的制备方法,将化合物IX用三氟乙酸脱Boc保护基,再与亚磷酸二 甲酯反应制得化合物Π -1 :MS[M+l]+m/z 728. 25.
[0076] 实施例11
[0077] 化合物II-3的制备
[0079] 参照实施例1的制备方法,将化合物X用三氟乙酸脱Boc保护基,再与亚磷酸二甲 酯反应制得化合物II-3 :MS[M+l]+m/z 754. 26.
[0080] 实施例12
[0081] 化合物1-17的制备
[0083] 参照实施例1的制备方法,将化合物XI用三氟乙酸脱Boc保护基,再与亚磷酸二 甲酯反应制得化合物1-17 :MS[M+l]+m/z 754. 26.
[0084] 实施例13
[0085] 抗HCV体外药效学试验
[0086] 药品:受试化合物(上述实施例制备)、阳性对照药为Telaprevir和Sofosbuvir.
[0087] 细胞模型:采用GTlb丙肝病毒复制子细胞系统测定化合物的体外活性。将 GTlbHCV基因(野生型)重新构建,剪切掉一部分片段,并增加了新的片段,这其中包括抗生 素耐受基因和荧光素酶基因。将新构建的重组基因转染入人肝癌细胞系Huh-7中。通过在 含有硫酸新霉素(G418)的培养基中培养后,可以获得G418耐受的细胞克隆,这些细胞克隆 可以持续的表达HCV复制子RNA,从而建立有效复制的HCV细胞培养系统。通过检测荧光素 酶基因的表达高低可以确定丙肝病毒的复制水平。
[0088] 实验步骤:
[0089] 1.化合物与细胞共孵育:种GTlb复制子细胞到96孔板,每孔8000个细胞;每个 化合物浓度进行复孔检测,3倍系列稀释10个点,DMSO终浓度为0. 5 % ;二氧化碳培养箱培 养细胞72小时;
[0090] 2.向每孔细胞中加入细胞活力检测试剂,检测细胞活力。随后向细胞中加入荧光 素酶发光底物,等5分钟用化学发光检测系统检测。分析数据并计算化合物细胞毒性和抗 丙肝病毒GT Ib基因型复制子的活性。
[0091] 3.对数据进行非线性拟合,计算化合物的CC5。或EC5。。
[0092] 结果:通过化学发光检测系统检测受试化合物对HCV抑制活性。实验结果如表1 所示。结果表明,本发明受试化合物的抗HCV活性(EC 5。范围在4nM~388nM)均显著优于 抗丙型肝炎药物Telaprevir (EC5。= 1000 nM),且均表现出较低的细胞毒性(CC5。> 10 μ M)。 尤其令人惊喜的是,若干化合物(如化合物I-I :EC5。= 4ηΜ)显示了极强的抗HCV活性,显 著优于"重磅炸弹型"抗丙型肝炎药物S〇f〇Sb UVir(EC5。= 152ηΜ)。以上结果提示本发明化 合物有望开发成为安全、有效的新型抗丙型肝炎药物。
[0093] 表1.受试化合物的抗HCV作用
[0095] 实施例14
[0096] 片剂
[0097] 将实施例1中制得的化合物I-I (50g)、羟丙甲基纤维素 E(150g)、淀粉(200g)、聚 维酮K30适量和硬脂酸镁(Ig)混合,制粒,压片。
【主权项】
1. 具有式I或式II的化合物,? 或其药学上可接受的盐或醋或溶剂化物或其立体异构体,其中, Ri为氨、Ci-Ce直链或支链烷基、Cs-Ce环烷基或因素; R2为Ci-Ce直链或支链烷基、C3-C7环烷基、Cz-Ce帰基、C3-C7环帰基或杂环烷基; 或者,Ri与R2通过共价连接形成Cs-Cg饱和或不饱和的姪链; R3和R4独立地为氨、Ci-Ci。直链或支链烷基、C3-C7环烷基、予基、苯基或取代苯基; X为,其中,R5为氨、Ci-Ce直链或支链烷基、C3-C7环 烷基、苯基或取代苯基; R6和R7独立地为氨、因素、CN、N02、CFs、OCF3、Ci-Ce直链或支链烷基或C3-C7环烷基; Y为氧或NH ; Z为芳基、取代的芳基、杂环芳基或取代的杂环芳基。2. 如权利要求1所述的式I或式II化合物,其特征在于,Ri为氨;R2为Ci-Ce直链或支 链烷基或C3-C7环烷基;或者,Ri与R2通过共价连接形成Cs-Cg饱和或不饱和的姪链;R3和 R4独立地为Ci-Ci。直链或支链烷基、C3-C7环烷基、予基或苯基;X为或 k/d户其中,R5为氨或C3-C7环烷基;Y为氧;Z为取代的芳基或取代的杂环芳基;R6和R 7 > 独立地为氨、因素、CN、N02、CFs或OCF3。3. 如权利要求1所述的式I或式II化合物,其特征在于,Ri为氨;R2为环己基、叔了基 或异丙基;或者,Ri与R 2通过共价连接形成Ce-C,饱和或不饱和的姪链;R3和R4独立地为甲基、己基、异丙基或叔了基;X为 其中,R5为氨或C3-C7环烷基;Y为氧; ? R6和R7独立地为氨或因素;Z为取代的杂环芳基。4. 如权利要求1所述的式I化合物,其特征在于,Y为氧,且Z具有如下结构:5.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述式I或式II化合物具有如下结构:6. 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,如下反应式:具体包括下列步骤: 式III化合物或其盐与相应的亚磯酸二醋发生偶联反应得到式I化合物;式III化合 物的盐为其盐酸盐、H氣己酸盐、硫酸盐、硝酸盐、H氣甲焼礙酸盐、甲焼礙酸盐或对甲苯礙 酸盐;在上述反应式中,Ri、R2、r3、R 4、X、Y和Z如权利要求1中的式I和式II化合物中所 定义。7. 如权利要求1所述的式II化合物的制备方法,如下反应式:具体包括下列步骤: 式IV化合物或其盐与相应的亚磯酸二醋发生偶联反应得到式II化合物;式IV化合物 的盐为其盐酸盐、H氣己酸盐、硫酸盐、硝酸盐、H氣甲焼礙酸盐、甲焼礙酸盐或对甲苯礙酸 熬;在上述反应式中,31、1?2、1?3、护、1?6、护^和¥如权利要求1中的式1和式11化合物中所 定义。8. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或醋或溶剂化物或 其立体异构体在制备抗丙型肝炎药物中的用途。9. 一种预防或治疗丙型肝炎的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中含有权利 要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或醋或溶剂化物或其立体异构体 和药学上可接受的载体。10. 如权利要求9的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、 散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
【专利摘要】本发明涉及制药领域,具体涉及式I或式II所示的氨基磷酸酯衍生物、其制备方法及其在制药中的用途,尤其涉及氨基磷酸酯衍生物在制备抗丙型肝炎病毒药物中的用途。
【IPC分类】A61P31/14, A61P1/16, A61K38/06, C07K5/083, C07K5/087
【公开号】CN105504007
【申请号】CN201410548830
【发明人】孙宏斌, 张帆, 金超, 温小安
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年10月14日
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