新型3-环丙甲氧基-4-烷氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及邻苯二酚甲酰胺类衍生物技术领域，尤其指新型3-环丙甲氧基-4-烷 氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂。
【背景技术】
[0002] 抑郁症是发病率较高的应激性情感障碍疾病，其机制迄今未彻底阐明，脑内单胺 类神经递质缺乏、下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈失调、神经营养与可塑性低下等因素与抑 郁症的发生密切相关。大量的证据证实抑郁症患者往往还伴随有一定程度的认知功能障 碍，主要表现为注意力不集中、记忆力下降以及思维迟缓等。越来越多的证据显示，抑郁症 患者的认知障碍代表着一种重要的功能损伤，易诱发老年痴呆，即使患者接受了常规的抗 抑郁治疗，其认知功能无法得到改善，就存在很大的复发风险。然而，现有抑郁症的药物，如 三环类抗抑郁药(TCAs)、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs)、选择性NE/5-HT再摄取抑制剂 (SNRIs)、可逆和选择性ΜΑ0抑制剂(R頂As)等，并不能有效改善由抑郁症所导致的记忆力下 降与损伤的问题，与此同时还伴随着诸多不良反应，如心脏毒性、体位性低血压、性功能障 碍、记忆力下降、体重增加以及睡眠障碍等。与此同时，许多研究表明，抑郁症伴随着炎症的 产生。因此，开发同时具有抗抑郁和改善认知效果，并伴有抗炎作用且副作用小的新型抗抑 郁药物成为药物化学家不断努力的方向。
[0003] 磷酸二酯酶4(phosphodiesterase_4，PDE4)对细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP)浓度的调节及其下游信号传导具有重要调控作用，是近 年来备受关注的新型药物治疗靶点。PDE4主要分布于炎性细胞(肥大细胞、巨噬细胞、淋巴 细胞和单核细胞)和神经细胞内。TOE4在中枢神经系统具有广泛分布和高表达，其4个亚型 (A、B、C、D)的分布和功能各具特征。近期国内外研究发现，PDE4在抑郁、认知功能障碍、药物 依赖、神经损伤及炎症等疾病进程中发挥重要作用。
[0004] 选择性TOE4抑制剂可特异性作用于细胞内TOE4,抑制CAMP的水解，使CAMP浓度 增高，从而激活蛋白激酶A(PKA)，使其C亚基进入核内，进而催化转录因子cAMP-反应元件结 合蛋白（cAMP-responsive element binding protein，CREB)的丝氨酸残端磷酸化而活 化。磷酸化的CREB ( phosphorylated CREB，pCREB)可与DNA分子上革E基因附近的cAMP 反应元件（cAMP responsive element，CRE)结合，从而调控该基因转录的起始。已经明确 PDE4抑制剂具有抗抑郁与改善记忆与认知的作用，例如其亚型非选择性抑制剂咯利普兰 (rolipram)可特异性增强cAMP信号通路，促进神经发生与改善可塑性，咯利普兰的抗抑郁 和促认知作用及其强效、快速起效的特点也已得到证实，但由于其存在恶心、呕吐等消化道 的不良反应，而使其终止于临床试验阶段。许多研究表明，选择性TOE4抑制剂能有效降低副 作用。因此，以PDE4为靶点发掘既保留其生物学效应又避免副作用的新型选择性TOE4抑制 剂是该领域新药研发的关键方向。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供具有抗炎与抗抑郁作 用，具有很高的体外酶抑制活性，能选择性作用于PDE4的新型邻苯二酚甲酰胺类磷酸二酯 酶4抑制剂。
[0006] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为： 新型邻苯二酚甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂，所述的抑制剂是通式为式I或者式Π 所代 表的化合物，其前药，或其可药用盐，或其溶剂化物：
其中R1是独立的甲基(Me-)或者二氟甲基(CF2H-); R2是独立的H、Me或者Et; R3是独立的H、MeO或者Cl; (^2"+2为烷基，1^2;
X为C或者N; Y为C或者N。
[0007] 为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括： 上述的CnH2n+2为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或者正辛基。
[0009] 与现有技术相比，本发明新型邻苯二酚甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂，其具有很高 的体外酶抑制活性，能选择性作用于TOE4上，且具有良好的抗炎效果以及抗抑郁效果。
【附图说明】
[0010] 图1是本发明中化合物F-03的抗炎药效实验结果图； 图2是本发明中化合物F-03的抗抑郁药效实验结果图。
【具体实施方式】
[0011]以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0012]新型3-环丙甲氧基-4-烷氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂，所述的抑制剂是通 式为式I或者式Π 所代表的化合物，其前药，或其可药用盐，或其溶剂化物：
其中R1是独立的甲基(Me-)或者二氟甲基(CF2H-); R2是独立的H、Me或者Et; R3是独立的H、MeO或者Cl; (^2"+2为烷基，1^2;
X为C或者N; Y为C或者N。
[0013] 所述的CnH2n+2为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或者正辛基。
[0015]本发明抑制剂化合物具体如下表所示：
所代表的3-环丙甲氧基-4-烷氧基苯甲酰胺类衍生物(M-01至M-07)采用本领域常用的 方法合成，具体合成路线为：
3_环丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丙基苯甲酰胺(M-01)的合成： 3_环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成:于100ml三颈圆底瓶中加入3-羟基-4-甲 氧基苯甲酸甲酯Z_l(l .82g，10mmol)，溴甲基环丙烷（2.68g, 20mmol)与碳酸铯（6.52g， 20mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15ml)后，加入至65°C搅拌反应lh，薄层层析(TLC)检 测反应进程，反应完全后将反应液投入冰水（1 l〇ml)中，有大量的固体析出，过滤得淡黄色 固体，所得固体再经硅胶柱柱层析= 5:1)提纯得白色固体3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(Z-2,2.26 g，收率96%)。 中间体3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成:于100ml单颈圆底烧瓶中，加入3-环丙 甲氧基_4-甲氧基苯甲酸甲酯2_213(1.188,51111]1〇1)，氢氧化钾（1.128,2〇1111]1〇1)，甲醇(9 1111) 以及水（1 ml)后，室温搅拌反应12h，薄层层析(TLC)检测反应进程，反应完全后，用冰冷的 浓盐酸将反应液酸化至PH = 2,溶液中有大量白色固体析出，过滤，干燥得白色固体3-环丙 甲氧基-4-甲氧基苯甲酸(Z-3，1.07g，产率97%)。
[0016] 3-环丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丙基苯甲酰胺的合成：于25ml双颈圆底烧瓶中，加 入3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸（111 mg, 0.5mmol)与新蒸二氯亚砜(5 ml)，加热回流反 应3h后，减压除去反应溶剂后得酰氯，不用提纯直接用于下一步反应。于25ml双颈圆底烧瓶 中，加入正丙胺（236mg，2mmol)与无水二氯甲烷(4 ml)，将反应液冷却至0°C，逐滴滴加含 0.5mmol 3-环戊烷氧基-4-甲氧基苯甲酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后反应液升温 至室温，搅拌反应3h，薄层层析(TLC)检测反应进程，反应完全后，减压除去反应溶剂得粗 品。所得固体再经硅胶柱柱层析(V?si :Vrai= 15:1)提纯得白色固体，3-环丙甲氧基-4-甲 氧基-N-正丙基苯甲酰胺(M-05，68mg，收率52%)。
[0017] 化合物M-01至M-07均可按照上述路线所描述的方法获得。
[0018] 3-环丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丙基苯甲酰胺(M-01):Yield: 52 %; ESI-MS (m/ 7.26 (m , 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 5H), 3.40-3.38 (m, , 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)， 0.88-0.86 (m， 2H)， 0.67 - 0.62 (m， 2H)， 0.369-0.34(m， 2H)。
[0019] 3-环丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丁基苯甲酰胺(M-02):Yield: 51%; ESI-MS (m/ z): 278.6 [M+H]+ ; 4 (400 MHz, CDC13): δ 7.40 (d，J = 2.0 Hz, 1H)，7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.91-3.90 (m, , 5H), 3.46-3.41(m, 2H), 1.61 - 1.58(m, 2H), 1.44-1.38 (m , 2H), 1.35 -1.30 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 2H)〇
[0020] 3-环丙甲氧基-4-甲氧基-N-异丙基苯甲酰胺(M-03):Yield: 70%; ESI-MS (m/ z): 286.6 [M+Na] + , 264.7 [M+H] + ; 4 NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.92