N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐晶型 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种以一种N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐A晶型为原料通过研磨后加热制备 该酒石酸盐稳定晶型C的简便方法。
【背景技术】
[0002] W0 01/66521描述了N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲类和羧酸酰胺类，它们构成了有效 抑制单胺受体(包括5-HT2A亚类的5-羟色胺受体)活性的一类新型化合物。可使用此类化合 物的疾病病况的例子包括但不限于，神经精神性疾病、抑郁症、焦虑、睡眠障碍、食欲障碍、 情感障碍综合症。一种有用的N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲是N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶_ 4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲，其结构式如式1所示。
[0003] 式1的化合物在水中具有低溶解度，水溶性的N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐就药用组合物的制备和配制而言是适宜 的形式，其结构式如式2所示。
[0006]式2的化合物有多种晶型，包括晶型A、B、C及其溶剂化物，其中晶型C是最稳定的晶 型。专利CN101778821A公开了通过添加晶种在悬浮过程中转晶制备晶型C的方法。
【发明内容】
[0007] 然而，CN101778821A中记载的制备晶型C的方法存在的技术问题是要求所用溶剂 脱气并在无氧环境下进行，需严格操作且耗时较长。为了解决该技术问题提供一种制备N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基)脲酒石酸盐稳定晶 型的新方法。
[0008] 本发明涉及研磨后辅以加热的热应力法，为制备N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶- 4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的稳定晶型提供了一条新的途径。
[0009] 具体来说，本发明提供了如下技术方案：
[0010] -种N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，以N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的A晶型为原料，该方法包括下列步骤：
[0011] (丨）将N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4_(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸盐A晶型研磨；
[0012 ] (2)将研磨后的固体在惰性气体下加热至130~150°C;和
[0013] (3)冷却至15-30°C即得N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙 氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的晶型C。
[0014] 优选地，其中步骤(1)中，所述研磨是指将所述A晶型研磨至粒径范围为0.3-10μπι。
[0015] 优选地，其中步骤(2)中，加热至30~150°C时保持10_40min。
[0016] 优选地，其中步骤(3)中，冷却至室温即得所述晶型C。
[0017] 优选地，其中所述步骤(1)中，所述研磨进行40~60min。
[0018] 优选地，其中步骤(2)中，所述惰性气体是氮气或氩气。
[0019] 本发明还提供一种上述制备方法得到的N-(4_氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)_ N'-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基)脲酒石酸盐晶型C，其特征在于，所述晶型C以衍射角2Θ° ±〇·1表示具有如下特征衍射峰：7·3°、8· 2°、11.9°、12.7°、13.4°、14.3°、15.0°、16.0°、 16.7°、17.1°、18.2°、18.8°、19.3°、20.2°、20.7°、21.0°、21.6°、22.5°、23.5°、23.9°、 24.6°、25.4°、26.0°、27.4°、29.0°和30.4°。
[0020] 本发明还提供所述的晶型C在用于制备治疗神经精神性疾病、神经退行性疾病或 抑郁症或睡眠障碍等方面药物中的应用。
[0021 ]本发明的有益效果:本发明采用热应力法制备Ν- (4-氟苄基)-Ν- (1-甲基哌啶-4-基)-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的晶型C。与现有技术相比，本发明具有 如下特点:工艺简单高效，不使用溶剂，节能，环境友好，操作简单，可控性强。
【附图说明】
[0022] 图1是Ν-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸盐Α晶型的X-射线粉末衍射谱图。
[0023]图2是本发明方法实施例2得到的C晶型的X-射线粉末衍射谱图。
[0024] 图3是N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸盐A晶型的红外谱图。
[0025]图4是本发明方法实施例2得到的C晶型的红外谱图。
[0026] 图5是N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸盐A晶型的DSC图。
[0027] 图6是本发明方法实施例2得到的C晶型的DSC图。
【具体实施方式】
[0028] 现有技术中，N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4_(2-甲基丙氧基）苯基 甲基)脲酒石酸盐该化合物用于治疗神经精神性疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑、睡眠 障碍、食欲障碍、情感障碍综合症时，存在在水中的溶解度高并且要求稳定性高的需求，其 中N-(4-氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐化 合物的晶型C因在水中的高溶解度并且因其稳定性高从而高度适宜用于药物制造及配制 中。本发明针对现有技术中制备晶型C时存在操作复杂且耗时较长和环境污染问题，提供了 一种新的不需要溶剂仅仅通过研磨、升温和冷却简单操作即可将上述化合物的晶型A转化 为晶型C，晶型C的稳定性相比晶型A或晶型B大幅提尚。
[0029] 在本发明的一种优选实施方式中，本发明提供如下晶型C的制备方法，其包括以下 步骤：
[0030] (D、称取适量的N-(4-氟苄基hN-d-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯 基甲基)脲酒石酸盐A晶型于研钵中充分研磨40~60min。
[0031] (2 )、将研磨后的固体在惰性气体下加热至130~150°C，并保持一段时间。
[0032] (3)、缓慢冷却至室温，将所得固体保存，即得^(4-氟苄基）-1(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的稳定晶型C产品。
[0033] 上述加热在惰性气体下进行，惰性气体为氮气或氩气。
[0034] 在本发明中，按照本发明方法制备的上述晶型C化合物用于治疗上面所述的神经 精神性疾病，包括高血压继发的精神病、神经性疼痛、偏头痛、血管痉挛和局部缺血、运动性 抽搐、震颤、精神运动性迟缓、运动徐缓等;本发明的上述晶型C化合物用于治疗上面所述的 所述神经退行性疾病包括帕金森氏病、阿尔兹海默病、肌张力障碍、脊髓小脑萎缩症等。
[0035] 在本发明中所用的原料试剂晶型A可以采用药物领域已知的任何方法制备得到， 例如可以按照专利CN101778821A提供的方法制备。
[0036] 本发明制备的晶型C化合物可以采用本领域常规的药物可接收的辅料和或载体制 成药物制剂用于治疗上述各种精神性疾病或者各种神经障碍症状。制成的药物制剂中活 性成分C晶型的用量取决于制剂类型和给药期间所需要的剂量。
[0037] 下面通过实施例对本发明的N-(4_氟苄基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-Ν'-(4-(2-甲 基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐晶型C的制备方法作进一步的阐述。
[0038] 其中，本发明下面实施例中所用到的主要测定方法说明如下：
[0039] X-射线衍射粉末强度测定:荷兰PN Analytical公司出厂的X'pert型X射线粉末衍 射仪，Cu靶K(X U=l,54056 A),电压40kv，电流40mA，扫描范围5-40°，扫描步长 0.026°，扫描速度，采集时间12.24s/步。
[0040]红外光谱测定:采用?自金埃尔默的Spectrum Two型傅里叶变换红外光谱仪，将1: 100左右的样品和KBr混合置于研钵中研磨，然后放入模具压片，扫描范围为400~4000CHT1， 扫描次数为8。
[0041]差示扫描量热分析:采用美国ΤΑ的Q600型差示扫描量热仪，控制氮气保护气流速 为50mL · min-、样品质量为5~10mg，测定温度为25~250°C，加热速率为