不对称c-o偶联化合物的合成方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种不对称c-o偶联化合物的合成方 法及其在合成药物分子奥沙莫唑坦（〇semozotan)、WB4101和派罗克生（Piperoxan)中的应 用。
【背景技术】
[0002] 在很多天然活性化合物、医药、化妆品和聚合物中，芳醚及氧杂环结构是极其重要 的组成部分。合成这些结构的传统方法主要有威廉姆森醚合成法（Feuer，H. ;Hooz，J. ;In Chemistry of the Ether Linkage ；Patai, S. Ed. ；ffiley Interscience ；New York, 1967 ； p445)、直接的亲核取代法（Paradisi,C. ;In Comprehensive Organic Synthesis ; Trost,B.M. ;Fleming,I.Eds. ;Pergamon Press:0xford,1991;Vol.4,p423·)、芳基卤化物 与醇或酉分的乌尔曼偶联法（!^11(1167，工 ；161:抑116(11'〇11 1984,40，1433)等。然而，这些方法 存在底物适用范围窄、收率不高、反应条件苛刻等不利因素。
[0003] 过渡金属铜和钯催化的偶联反应是合成芳醚和氧杂环化合物的常用方法。 Stephen L. Buchwald 教授在 2001 年的一篇文章 "Palladium-Catalyzed Intramolecular C-0 Bond Formation" 中（J. Am. Chem. Soc. 2001，123, 12202-12206)报道了在 Pd 催化剂及 合适的配体作用下溴代芳基化合物的分子内C-0偶联反应，其反应路线如图1所示，该方法 有较好的收率。另外，对于有手性中心的底物，该方法也能很好的保持其光学纯度，其反应 路线如图2所示。但是，这种方法的底物适用范围窄，一般对三级醇才有很好的作用。
【发明内容】
[0004] 基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种不对称c-ο偶联化合 物的合成方法，该方法具有底物适用范围广、收率高、反应条件简单的优点。
[0005] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0006] -种不对称C-Ο偶联化合物的合成方法，在催化剂、配体L的存在下，使式I化合 物反应生成式II化合物：
[0007]
[0008] 其中：*表示该位置的C为手性碳；
[0009] RpR/分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、(；-(：6烷氧基、(；-(：6直 链或支链饱和烃基、直链或支链不饱和烃基；
[0010] X选自：卤素； toon] 催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；
[0012] 配体L选自：式III、式IV、式V或式VI所示化合物；
[0014] 其中：Ar' 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2-4-CH30C 6H2 ;
[0015] Ar选自如下基团：
[0016]
[0017] R2、R3、R4分别独立选自：氢、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基。
[0018] 本发明的合成方法，选用了特殊的配体L与催化剂共同作用，使羟基与卤代芳 烃碳的分子内偶联，能够既方便又简单的合成高光学纯度的2, 3-二氢苯并[b] [1，4]二 氧-2-取代甲醇及其衍生物，其中选用部分配体L后，其光学纯度可达到97 % ee。该 配体 L 的合成方法参见下述文献：[l]For reviews of spiro biphosphine ligands see: (a)Xie, J.-H. ；Zhou, Q.-L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 581. (b) Xie, J.-H. ；Zhu, S.-H.； Zhou, Q.-L. Chem. Rev. 2011, 111, 1713。[2]The ligands were synthesized according to literature reported methods ；see:Xie, J. -H. ；ffang, L. -X. ；Fu, Y. ；Zhu, S. -F.； Fan, B. -M. ;Duan, H. -F. ;Zhou, Q. -L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4404。
[0019] 在其中一个实施例中，所述配体L选自：式III或式IV所示化合物，使生成的式II化 合物为如下S构型：
[0020]
[0021 ] 在其中一个实施例中，所述配体L选自：式V或式VI所示化合物，使生成的式II化 合物为如下R构型：
[0022]
[0023] 在其中一个实施例中，Ar 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2C6H3、 3, 5- (C (CH3) 3) 2-4-CH30C6H2。
[0024] 在其中一个实施例中，所述式I化合物与催化剂的摩尔比为1 :0. 01-0. 5,优选1 : 0.02-0. 2,更优选1 :0.03-0. 05,所述式I化合物与配体L的摩尔比为1:0. 01-0. 5,优选 1:0. 02-0. 2,更优选 1:0. 03-0. 05。
[0025] 在其中一个实施例中，式I化合物反应生成式II化合物的过程中还加入碱，所 述碱选自：Cs 2C03, K2C03, KOAc，CsOAc，CsF，Κ3Ρ04，二异丙基胺，叔丁醇钠，叔丁醇钾，优选 Cs2C03 ;所述式I化合物与碱的摩尔比为1:1-5,优选1:2-3,更优选1: 2。
[0026] 在其中一个实施例中，式I化合物反应生成式II化合物的反应温度为60_160°C， 优选80-140°C，更优选100-120°C，反应时间为10-60小时，优选20-50小时，更优选30-40 小时。反应溶剂选自：甲苯，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜， 乙二醇二甲醚，优选二氧六环。所述钯催化剂选自：Pd(0Ac) 2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dppf) Cl2、Pd (dba) 2、Pd (PPh3) 4、Pd (Pt-Bu3) 2、Pd (Ph2P (CH2) 4PPh2)，优选 Pd (OAc) 2。
[0027] 在其中一个实施例中，所述式I化合物通过下述路线合成：
[0028]
[0029] 步骤a :被&，R/取代的邻X苯酚在卤代丙酸乙酯（如溴代丙酸乙酯）的作用下 生成被札，R/取代的2-(2_X-苯氧基）丙二酸二乙酯；
[0030] 步骤b :被Ri，R/取代的2-(2-X-苯氧基）丙二酸二乙酯经还原剂还原生成式I 所示化合物。
[0031] 本发明还公开了一种奥沙莫唑坦（Osemozotan)的合成方法，按照以下路线合成：
[0033] 其中：X选自：卤素；
[0034] 步骤A :在催化剂、配体L的存在下进行反应；
[0035] 所述催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；
[0036] 所述配体L选自：式III或式IV所示化合物；
[0037]
[0038] 其中：Ar' 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2-4-CH30C 6H2 ;
[0039] Ar选自如下基团：
[0040]
[0041] R2、R3、R4分别独立选自：氢、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基。
[0042] 本发明的奥沙莫唑坦的合成方法，利用上述的不对称C-0偶联化合物的合成方法 得到制备奥沙莫唑坦的关键中间体，具有收率高、反应条件简单的优点。
[0043] 在其中一个实施例中，所述配体选自：式IV所示化合物。
[0044]在其中一个实施例中，Ar 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2C6H3、 3, 5- (C (CH3) 3) 2-4-CH30C6H2。
[0045] 本发明还公开了一种2-[(2_(2, 6-二甲氧基苯氧基）乙基）氨甲基]-1，4-苯并 二氧六环（即WB4101)的合成方法，按照以下路线合成：
[0047] 其中：X选自：卤素；
[0048] 步骤B :在催化剂、配体L的存在下进行反应；
[0049] 所述催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；
[0050] 所述配体L选自：式III或式IV所示化合物；
[0051]
[0052] 其中：Ar' 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2-4-CH30C 6H2 ;
[0053] Ar选自如下基团：
[0054]
[0055] R2、R3、R4分别独立选自：氢、C「C6直链或支链烷基、C「C 6直链或支链烷氧基。
[0056] 本发明的WB4101的合成方法，利用上述的不对称C-0偶联化合物的合成方法得到 制备WB4101的关键中间体，具有收率高、反应条件简单的优点。
[0057] 在其中一个实施例中，所述配体选自：式IV所示化合物。
[0058] 在其中一个实施例中，Ar 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2C6H3、 3, 5- (C (CH3) 3) 2-4-CH30C6H2。
[0059] 本发明还公开了一种派罗克生（Piperoxan)的合成方法，按照以下路线合成：
[0061] 其中：X选自：卤素；
[0062] 步骤C :在催化剂、配体L的存在下进行反应；
[0063] 所述催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；
[0064] 所述配体L选自：式III或式IV所示化合物；
[0065]
[0066] 其中：Ar' 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2-4-CH30C 6H2 ;
[0067] Ar选自如下基团：
[0068]
[0069] R2、R3、R4分别独立选自：氢、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基。
[0070] 本发明的派罗克生的合成方法，利用上述的不对称C-0偶联化合物的合成方法得 到制备派罗克生（Piperoxan)的关键中间体，具有收率高、反应条件简单的优点。
[0071] 在其中一个实施例中，所述配体选自：式IV所示化合物。
[0072]在其中一个实施例中，Ar 选自：苯基、3, 5-(CH3)2C6H3、3, 5-(C(CH3)3)2C6H3、 3, 5- (C (CH3) 3) 2-4-CH30C6H2。
[0073] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0074] 本发明的不对称C-0偶联化合物的合成方法，选用了特殊的配体L与催化剂共同 作用，能够既方便又简单的合成高光学纯度的2, 3-二氢苯并[b] [1，4]二氧-2-取代甲醇 及其衍生物，其中选用部分配体L后，其光学纯度可达到97% ee。并且该方法无论对一级 醇、二级醇或三级醇均有很好的作用，具有适用范围广、收率高、反应条件简单的优点，能够 广泛的用于含手性芳醚及氧杂环结构的化合物合成中。
[0075] 特别是当配体L选自：式IV所示化合物时，合成的S构型式II化合物具有光学纯 度高、产率高的特点。
[0076] 本发明还公开了上述不对称C-0偶联化合物的合成方法在制备药物分子奥沙莫 唑坦（0semozotan)、WB4101和派罗克生（Piperoxan)中的应用，可以简单高效的得到极高 光学纯度的Osemozotan、WB4101、Piperoxan。其中，奥沙莫唑坦的盐酸盐是一种新型的高 效、高选择性血清素5_HT(1A)受体激动剂，由日本MediciNova开发用于治疗以广泛性焦虑 症为开始的焦虑症，WB4101的盐酸盐是一种用于治疗原发性心脏病的药物，派罗克生是一 种用于治疗神经系统疾病的药物。
【附图说明】
[0077] 图1为【背景技术】中Pd催化的溴代芳基化合物分子内C-0偶联反应；
[0078] 图2为【背景技术】中Pd催化的光学活性物质的C-0偶联。
【具体实施方式】
[0079] 以下结合具体实施例来详细说明本发明，但并不限制本发明的内容。
[0080] 具体实施例中直接用到的试剂均为市售。
[0081] 以下实施例中配体L的结构及其编号如下：
[0082]
[0083] 实施例中一些英文缩写表示如下：
[0084] PE :石油醚；DMF :N，N-二甲基甲酰胺；THF :四氢呋喃；EA :乙酸乙酯；DCM :二氯 甲烷；DMS0 :二甲基亚砜；Ts :对甲苯磺酰基；TsCl :对甲苯磺酰氯；Tf20 :三氟甲烷磺酸酐； Tf :三氟甲磺酸；TLC :薄层色谱；ee:对映体过量值（enantiomeric ex