一种r-硫辛酸的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于有机药物化学领域，具体涉及一种R-硫辛酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 前述的R-硫辛酸又称右旋硫辛酸，是白色或淡黄色的无味粉末状或晶状物。旋光 度+120°，溶解性:不溶于水，但溶于苯、乙醇、氯仿、脂类等。R-硫辛酸的英文名称为：（R)_ ( + )-Lipoic acid、（R)-( + )-Thioctic acic^(R)-( + )-l，2Dithiolane_3-pentanoic acid;化学名为：（R)-( + )-l，2-二硫戊环基-3-戊酸和（R)-( + )-5-(l\2~二噻茂烷基-3'-)-戊酸。
[0003] 硫辛酸是一种具有生物活性的天然产物。1951年Raed等报道了从处理过的不溶肝 组织残渣中分离得到一种生长促进酶的结晶型辅因子，由于其具有高度脂溶性及酸性(pka =4.7)，因此将这种化合物命名为硫辛酸。
[0004] R-硫辛酸，是一种黄色的结晶物质，分子式为C8H1402S2，分子量为206.33;化学结 构式如下：
[0006] 硫辛酸是一种内源性抗氧化剂，可以去除机体自由基，能促进机体利用葡萄糖合 成维生素 C，并且促进合成谷胱甘肽，能有效去除黑色素，还可协助辅酶进行有利于机体免 疫力的生理代谢。硫辛酸还具有抗炎作用，可抑制激酶、转化因子、肿瘤坏死因子和胶原酶 的活性，具有抗衰老功效。硫辛酸能保存和再生其他抗氧化剂，对人体有很好的的保健作 用，目前广泛应用于预防和治疗心脏病、糖尿病，肝病及老年痴呆症。
[0007] 硫辛酸的两种对映异构体显示出不同的生物活性。其中R型对映体异构体比S型要 有效的多，这可能是由于在硫辛酸的代谢过程中，大量的R型硫辛酸可透过细胞膜及线粒体 膜进入细胞和线粒体中被还原成二氢硫辛酸，而S型仅有少量进入细胞被还原。二氢硫辛酸 具有比硫辛酸更强的抗氧化能力，内源性抗氧化剂的再生和氧化性损伤的修复均需通过二 氢硫辛酸的形式才能实现。因此，合成高光学纯度的R型硫辛酸具有积极意义。
[0008] 目前世界上制备R-硫辛酸的方法很多，但主要有三类：
[0009] -是目前工业化制备R-硫辛酸的方法，以6,8_二氯辛酸乙酯为起始原料，经硫代、 环合、水解，得到外消旋体α_硫辛酸（如US6670484;US2792406;US3223712)，再用拆分剂多 次拆分，精制得到R-硫辛酸，这一步的收率不超过50%。虽然US6670484、DE4427079和 CN201110336766.3中谈到S-硫辛酸消旋方法，但是将S型硫辛酸转化成混旋硫辛酸对实际 生产条件要求比较苛刻，对设备具有腐蚀性，并且收率较低，造成生产成本昂贵，该方法的 化学反应式如下：
[0010]
[0011]二是以6,8_二羟基辛酸甲酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯， 然后立体选择性成R-硫辛酸（如US5869713,Section B Journal of Chemical Sciences; vo 1.54; nb. 5; (1999); p. 655-661)，此法工艺比较复杂，尤其不易得到纯品，该方法的化学 反应式如下：
[0013]三是将外消旋6,8_二氯辛酸乙酯水解成（±)二氯辛酸，再用拆分剂拆分、再硫代、 环合（如US200715926; Journal of the American Chemical Society;vol .79; (1957); p.6483,6485)，该方法基本可以节省成本，但由于仍有约50%S(-)-6,8-二氯辛酸没有利 用，因而成本较高，该方法的化学反应式如下：
[0015] 包括上面提及的三种方法在内的已有技术中制备R-硫辛酸方法均存在成本高、收 率低和原料消耗大而并不能满足工业化放大生产的要求，并且由于废物排放高而不符合绿 色技术的要求的缺憾。
[0016] 鉴于上述已有技术，有必要探索得以弥补前述不足的R-硫辛酸的制备方法，下面 将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
【发明内容】
[0017] 本发明的任务在于提供一种R-硫辛酸的制备方法，该方法有助于简化工艺、有利 于提高收率、有益于节省原料消耗和有便于显著降低三废而藉以满足工业化放大生产要求 以及体现良好的绿色环保效果。
[0018] 本发明的任务是这样来完成的，一种R-硫辛酸的制备方法，包括以下步骤：
[0019] A)制备环合液：向配有搅拌装置的反应容器中投入（S)-6,8_二氯辛酸乙酯和硫 磺，升温，滴加硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应结束后保温，而后采用有机溶剂萃取 并浓缩，得到环合液；
[0020] B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加 入碱溶液进行水解反应，水解反应结束后，冷却，得到水解液；
[0021] C)制备初品：将有机溶剂加入到由步骤B)得到的水解液中并用酸调pH值，经萃取， 将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除有机溶剂，得到初品；
[0022] D)精制，将混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中，升温溶解，加入助滤剂，搅拌 吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸。
[0023]在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环 己烷、二氯甲烷或氯仿。
[0024]在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的（S)-6，8-二氯辛酸乙酯、硫 磺和硫化钠水溶液的mol比为1:1-2:1-2。
[0025]在本发明的又一个具体的实施例中，步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100 °C;所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h;所述保温的时间为0.5-2h。
[0026] 在本发明的再一个具体的实施例中，所述硫化钠水溶液的质量百分比浓度为8-20% 〇
[0027] 在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤B)中所述的环合液和碱溶液的mo 1比 为1:1-2,所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10 %的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸 钠溶液或碳酸钾溶液。
[0028]在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的水解反应的温度为70-95 °C，水解反应的时间为3-20h。
[0029]在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的水解液与有机溶剂的体积 比为1:0.1-1;所述的用酸调节pH值是将pH值调节至pH=l;所述萃取的萃取次数为两次;所 述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的酸的摩尔浓度为0.5-2mol/L的盐酸、硫酸或磷酸溶液。
[0030] 在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的升温的温度为20-50°C。
[0031] 在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的混合溶剂为乙酸乙酯与 环己烷相混合而构成的混合溶剂;所述的初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:5-10: 50-100;所述的助滤剂为活性炭、硅胶或硅藻土，所述的粗品与助滤剂的重量比为1:0.02-0.05〇
[0032]本发明提供的技术方案的技术效果之一，由于相对于已有技术，工艺步骤显著减 少，因而具有制备效率高的长处;之二，由于弥补了已有技术中（S)-硫辛酸很难被转化为有 用产物而造成浪费的弊端，因而不仅节约了原料消耗，而且使得到的R-硫辛酸的旋光度达 117-118°、ee值为99.0-99.5 %和含量为99 %以上，并且由于制备过程中显著减少了废物