一种制备盐酸莫西沙星的方法

文档序号:9761822阅读:1110来源:国知局
一种制备盐酸莫西沙星的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域,具体地,涉及一种制备盐酸莫西沙星的方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride),是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧 基氟喹诺酮类抗菌药物,能够有效地治疗多种细菌引起的感染,显示出对革兰阳性菌以及 非典型病原体具有良好的活性。化学名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷_ 8_基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐,其具体结构式如下:
[0004] 化学医药工作者对合成盐酸莫西沙星的方法进行了广泛的研究,例如EP0550903 公开了采用1 -环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与(S,S) -2,8-二 氮杂环[4.3.0]壬烷在三乙胺的存在下,直接进行7-位取代反应,制备盐酸莫西沙星。该方 法简单易行,但是该方法的产品中会有大比例的6-位取代副产物,纯化困难,影响了产品的 收率,大大影响了该方法的推广。
[0005] 0价027314964公开了一种制备盐酸莫西沙星的方法,该方法以1-环丙基-6,7-二 氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料,经硼螯合反应与(S,S)-2,8 二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应然后酸化制备盐酸莫西沙星,该方法步骤繁琐,并且 由于没有采用催化剂,反应时间较长,杂质中大部分仍为6-取代副产物,进一步纯化困难, 影响该方法目标产物的在药物中的应用。
[0006] 因此,本领域亟需一种方法简单、收率高的制备盐酸莫西沙星的方法。

【发明内容】

[0007] 本发明的目的在于克服现有的制备盐酸莫西沙星的方法中步骤繁琐、产品收率低 的缺陷,提供一种适合工业化规模生产并且收率高、简单的制备盐酸莫西沙星的方法。
[0008] 本发明的发明人在研究中意外发现,在CuCl2和乙二醇存在下,将异丁胺与与1-环 丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合,铜离子、乙二醇会 与4位羰基以及6位氟通过分子间作用力形成配位中间体,此时,异丁胺只能作用于7-位氟 原子,然后再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行亲核取代反应,使得亲核反应只发 生在7-位上,从而克服了现有技术通过硼酸酯螯合物中间体反应6-位副产物多且收率低的 缺陷。
[0009] 为了实现上述目的,本发明提供一种制备盐酸莫西沙星的方法,该方法包括以下 步骤:在保护气体存在下,将C11CI2、乙二醇、异丁胺和I-环丙基-6,7-二氣-1,4-二氢-8-甲 氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到装有甲醇的反应釜中,在45~55°C接触反应3小时,然 后升温至65~80°C,加入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷继续反应4小时,热过滤滤除 不溶物,室温下滴加浓盐酸,调节pH值至2,搅拌,降温至-10~-5°C析晶,抽滤,冷乙醇洗涤, 真空干燥,得盐酸莫西沙星。
[0010]在本发明中,CuCl2、乙二醇的加入量关系亲核反应的位置关系,氯化铜和乙二醇 太少则不能形成稳定的配位中间体,6-位取代副产物增多;异丁胺作为大位阻有机碱并不 会与7-位形成配位的氟作用,从而进一步提高了亲核反应的选择性;优选情况下CuCl 2、乙 二醇、异丁胺和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔 比为0.3~0.6:1 ~1.5:1.2~2:1。
[0011] 更优选情况下,在本发明中,CuCl2、乙二醇、异丁胺和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二 氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.3~0.4:1.1~1.2:1.6~2:1。
[0012] 在本发明中,为了促进反应方向向盐酸莫西沙星的方向进行,优选情况下,所述1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1.05~1.2。更优选情况下,所述1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢- 8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1: 1.1〇
[0013] 在本发明提供的制备盐酸莫西沙星的方法中,由于各反应的反应温度会影响配位 稳定性以及亲核反应的活性等,为了保持反应的选择性并且提高反应速度,优选情况下,所 述接触反应的温度为45~50°(3;加入(3,5)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷后,继续反应的温 度为68-72°C。
[0014] 在本发明中,为了减少产物的损失,同时除去如铜化合物等杂质,优热过滤除去不 溶物,更优选情况下,所述热过滤的温度为55~60°C。
[0015] 8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
[0016] 在本发明中,反应中所用溶剂的量并没有特别的限定,例如甲醇的使用量可以为 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的10倍体积(mL)。
[0017] 在本发明中,所述保护气体可以为氮气、氦气或氩气。本发明所指的室温是指25°C ±5°C。本发明使用冷乙醇进行洗涤保证了产品的纯度,同时不至于产品损失过多,冷乙醇 可以为〇-l〇°C的乙醇。
[0018]在本发明中,可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪,例如TLC、LCMS、 GCMS等,反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0019]具体地,本发明的合成路线如下:
[0021] 采用本发明提供的制备盐酸莫西沙星的方法,操作步骤更加简单,选择性好,不会 出现不易纯化的6-位副产物,盐酸莫西沙星的收率大大提高。
[0022] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0024] 实施例1
[0025] -种盐酸莫西沙星的制备方法,包括以下步骤:
[0026] 氮气保护下,将C11CI2 6 · lg(40mmol)、乙二醇6 · 4g( 1 lOmmol)、异丁胺12 · 4g (170mmol)和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g (lOOmmol)加入到装有320mL甲醇的反应釜中,在50°C接触反应3小时,然后升温至68°C,加 入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13.9 8(11〇111111〇1)继续反应4小时,热过滤(温度为58 °C)滤除不溶物,室温下滴加浓盐酸,调节pH值至2,搅拌2小时后降温至-5°C析晶,抽滤,7令 乙醇洗涤,真空干燥,盐酸莫西沙星白色固体40.7g,收率为93.0%,纯度99.82% (HPLC面积 归一法)。
[0027] 实施例2
[0028] -种盐酸莫西沙星的制备方法,包括以下步骤:
[0029] 氮气保护下,将C11CI2 4 · 6g( 30mmol)、乙二醇6 · 4g( 1 lOmmol)、异丁胺 14 · 6g (200mmol)和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g (lOOmmol)加入到装有320mL甲醇的反应釜中,在48°C接触反应3小时,然后升温至70°C,加 入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷15.1 8(120111111〇1)继续反应4小时,热过滤(温度为60 °C)滤除不溶物,室温下滴加浓盐酸,调节pH值至2,搅拌2小时后降温至-10°C析晶,抽滤,冷 乙醇洗涤,真空干燥,得盐酸莫西沙星白色固体40.5g,收率为92.4%,纯度99.79 % (HPLC面 积归一法)。
[0030] 实施例3
[0031 ] -种盐酸莫西沙星的制备方法,包括以下步骤:
[0032]氮气保护下,将C11CI2 5 · 3g ( 35mmol)、乙二醇7g (120mmo 1)、异丁胺 11 · 7g (160mmol)和1-环丙基-6,7-二氟
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