一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于头孢地尼中间体的合成领域，具体涉及一种回收套用乙酸乙酯生产头 孢地尼中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 头孢地尼为第三代广谱抗菌素，由日本藤泽药品工业公司研制开发。对革兰阳性 和阴性需氧和厌氧菌均有良好的平衡的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌如对甲氧西林敏感的 金黄葡萄球菌（MIC为0.39mg/L)、化脓性链球菌和肺炎链球菌(MIC分别为0.025mg/L和 0.1mg/L)，具有非常强的抗菌活性。另外，对大肠菌、肺炎克雷伯杆菌等主要革兰阴性菌及 对重要呼吸道致病菌卡他莫拉菌和流行性感冒嗜血杆菌的活性菌优于头孢克洛;对β-内 酰胺酶比头孢氨苄和头孢克洛稳定。
[0003] 目前国内外关于头孢地尼合成的文献报道较多，其合成方法可以归纳为三类，即： 7-氨基直接改造法、酰氯法和活性酯法。美国专利US6093814公开了一种7-氨基直接改造法 合成头孢地尼的方法，本方法是以7-AVCA为起始原料，与活性酯缩合反应，再在酸性条件下 去保护，得到头孢地尼。其合成工艺路线为：
[0006] 其中P-TsOH为对甲苯磺酸，DMAc为Ν，Ν-二甲基乙酰胺。
[0007]
【发明内容】
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间 体的方法，在原乙酸乙酯的回收套用的基础上，通过碳酸氢钠的中和，可大大提高中间体的 侍率。
[0009] 本发明的技术方案为：一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，包括 以下步骤：
[0010] 向三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降温至-5-0°C，滴加有机碱，滴完后保 温反应，反应温度为-5_0°C;恢复常温后向反应液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物质降温至 5°C进行析晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体。
[0011]进一步的，所述乙酸乙酯为对甩出的母液进行回收得到的乙酸乙酯。
[0012] 进一步的，回收得到的乙酸乙酯通过无水碳酸氢钠进行中和，直至pH显中性，中和 后的乙酸乙酯在头孢地尼中间体的生产中进行套用。
[0013]进一步的，所述有机碱是三甲胺、2-氨基-4-甲基戊烷、甲基乙基胺、甲胺中的任意 一种。
[0014] 进一步的，所述酸性物质是稀硫酸、稀盐酸中的任意一种。
[0015] 进一步的，所述反应温度为-5°c。
[0016] 本发明的有益效果在于：
[0017] 改变了常规地直接利用回收的乙酸乙酯进行析晶，本发明中回收后的乙酸乙酯投 入碳酸氢钠进行中和，中和后的乙酸乙酯用于投料生产，中间体收率得到提升。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1
[0019]
[0020] 一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，向1 OOmL三口瓶中依次投入 7-八￥0六2.268(10!11111〇1)，活性酯6.368(11111111〇1)，01^(31811^，降温至-5°(3，滴加甲基乙基胺 1.2g，滴完后保温-5°C反应15小时;恢复常温后向反应液中加入回收的乙酸乙酯50mL，再 投入稀盐酸降温至5°C进行析晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体，洗涤，干燥后称重得到 1.24g，收率 62.1%。
[0021] 实施例2
[0022]将实施例1中甩出的母液进行回收乙酸乙酯的操作，回收的乙酸乙酯通过无水碳 酸氢钠进行中和，直至pH显中性，套用回收到的乙酸乙酯进行中间体的制备，方法如下：向 1 OOmL三口 瓶中依次投入7-AVCA2 · 26g (1 Ommo 1)，活性硫酯6 · 36g (1 lmmo 1)，MNAc 18mL，无水 甲醇5mL，降温至-5°C，滴加甲基乙基胺1.2g，滴完后保温-5°C反应15小时;恢复常温后向反 应液中加入回收的乙酸乙酯50mL，该乙酸乙酯是经过无水碳酸氢钠中和过的，再投入稀盐 酸降温至5°C进行析晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体，洗涤，干燥后称重得到1.35g，收 率 66.1%。
[0023] 实施例3
[0024]头孢地尼的制备
[0025]采用美国专利US6093814公开的方法，取40g实施例1得到的中间体制备头孢地尼， 得头孢地尼干品34.5g，取样经HPLC外标法检测，头孢地尼含量为97.17%。
[0026] 实施例4 [0027]头孢地尼的制备
[0028]采用美国专利US6093814公开的方法，取40g实施例2得到的中间体制备头孢地尼， 得头孢地尼干品38.65g，取样经HPLC外标法检测，头孢地尼含量为99.57%。
[0029]由于在结晶过程中投入了酸性物质，因此母液呈酸性，回收后的乙酸乙酯pH显酸 性。缩合反应需要在碱性条件下进行，回收乙酸乙酯的酸性影响中间体的收率，本发明中回 收后的乙酸乙酯投入碳酸氢钠进行中和，中和后的乙酸乙酯用于投料生产，中间体收率得 到提升。
[0030] 回收的乙酸乙酯含水，但是含水量极低，当采用无水碳酸氢钠进行中和时，可以同 时除去乙酸乙酯中的水分。
[0031] 以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施 例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进 等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
【主权项】
1. 一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：向 三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降温至-5-0°C，滴加有机碱，滴完后保温反应，反 应温度为-5_0°C;恢复常温后向反应液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物质降温至5°C进行析 晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体。2. 根据权利要求1所述的一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，其特征 在于，所述乙酸乙酯为对甩出的母液进行回收得到的乙酸乙酯。3. 根据权利要求2所述的一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，其特征 在于，回收得到的乙酸乙酯通过无水碳酸氢钠进行中和，直至pH显中性，中和后的乙酸乙酯 在头孢地尼中间体的生产中进行套用。4. 根据权利要求1所述的一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，其特征 在于，所述有机碱是三甲胺、2-氨基-4-甲基戊烷、甲基乙基胺、甲胺中的任意一种。5. 根据权利要求1所述的一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，其特征 在于，所述酸性物质是稀硫酸、稀盐酸中的任意一种。6. 根据权利要求1所述的一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，其特征 在于，所述反应温度为_5°C。
【专利摘要】本发明公开了一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：向三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降温至-5-0℃，滴加有机碱，滴完后保温反应，反应温度为-5-0℃；恢复常温后向反应液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物质降温至5℃进行析晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体。在原乙酸乙酯的回收套用的基础上，通过碳酸氢钠的中和，可大大提高中间体的得率。
【IPC分类】C07D501/22, C07D501/06
【公开号】CN105524078
【申请号】CN201510932510
【发明人】王臣, 何欢欢, 高浩贤, 张吉宏
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2015年12月14日