艾杜糖衍生物的制备方法

艾杜糖衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地说涉及一种艾杜糖衍生物的制备方法，艾杜糖 衍生物主要用于合成糖胺聚糖类中间体、原料药及其相关制剂。
【背景技术】
[0002] 艾杜糖衍生物是生产糖胺聚糖类药物(如抗凝血药物磺达肝癸钠（fondaparinux， 商品名安卓ARIXTRA)过程中使用的重要中间体。
[0003] 这类化合物主要的合成路线有以下方法：[a) H. G. Bazin，R. J. Kerns， R. J. Linhardt, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 923-926; b) T. Chiba, P. Sinay, Carbohydr. Research 1986, 151, 379-389; c) 0. Gavard, Y. Hersant, J. Alais, V. Duverger, A. Dilhas，A. Bascou，D. Bonnaffe，Eur. J. Org. Chem. 2003， 3603-3620; d) S. U. Hansen, M. Barath, B. A. B. Salameh, R. G. Pritchard, ff. T. Stimpson, J. M. Gardiner, G. C. Jayson, Org. Lett. 2009, 11, 4528-4531; e) H. Hinou，H. Kurosawa, K. Matsuoka，D. Terunuma，H. Kuzuhara，Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1501-1504; f) G. J. S. Lohman, D. K. Hunt, J. A. Hogermeier, P. H. Seeberger, J. Org. Chem. 2003, 68, 7559-7561; g) A. Lubineau, 0. Gavard, J. Alais， D. Bonnaffe， Tetrahedron Lett. 2000， 41，307-311; hL. Rochepeaujobron, J. C. Jacquinet, Carbohydr. Res. 1997, 303, 395-406; i) P. Schell, H. A. Orgueira, S. Roehrig, P. H. Seeberger, Tetraheclr. Lett. 2001, 42, 3811-3814; j) Η. N. Yu, J. ~i. Furukawa, T. Ikeda, C.-H. Wong, Org. Lett. 2004, 6, 723-726.], 及，SN2 构型翻转类[[2] a) N. Barroca，J.-C. Jacquinet，Tfes· 2000， 329, 667-679; b) J. D. C. Codee, B. Stubba, M. Schiattarella, H. S. Overkleeft, C. A. A. van Boeckel，J. H. van Boom, G. A. van der Marel，J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3767-3773; c) J.-C. Jacquinet, M. Petitou, P. Duchaussoy, I. Lederman, J. Choay, G. Torri, P. Sinay, Carbohydr Res. 1984, 130, 221-241; d) ff. Ke, D. M. Whitfield, M. Gill, S. Larocque, S. H. Yu, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7767-7770; e) R. Ojeda, J. L. de Paz, H. Martin-Lomas, J. M. Lassaletta, Synlett 1999, 1316-1318; f) H. A. Orgueira, A. Bartolozzi, P. Schell, R. E. J. N. Litjens, E. R. Palmacci, P. H. Seeberger, Chem. -Eur. J. 2003, 9, 140-169; g) J. Tatai, G. Osztrovszky, M. Kajtar-Peredy, P. Fugedi, Carbohydr. Res. 2008, 343，596-606; h) I. R. Vlahov，R. J. Linhardt，Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8379-8382. ]〇
[0004] 但上述制备艾杜糖衍生物的方法均存在反应路线长、反应条件剧烈、收率低等缺 陷，不易于工业化。
[0005] 本发明提供了一种比传统合成路线短、成本低、适合工业化生产的制备艾杜糖衍 生物的方法，以用于合成糖胺聚糖类中间体、原料药及其相关制剂。

【发明内容】

[0006] 本发明提供一种艾杜糖衍生物的制备方法，解决了现有生产过程中存在的反应过 程步骤过长、整体收率过低等问题。
[0007] 本发明提供了一种式（I )所示的化合物，其结构如下：
其中Ri为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基， 乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1-萘基，2-萘基。
[0008] 式（I )所示的化合物用于制备艾杜糖衍生物的方法，具体步骤包括：（I )化合物 在适当溶剂中，适当碱的存在下，一定反应温度下，异构化得到艾杜糖衍生物；
其中Ri为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基， 乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1-萘基，2-萘基。
[0009] 根据上述所述的步骤，其步骤的特征在于：适当溶剂为水、吡啶、甲醇、乙醇、叔丁 醇、二甲亚砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环或四氢呋喃及上 述溶剂的混合溶剂；碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇 钾；一定反应温度为-10 °C~60 °C。
[0010] 技术效果 本发明的优点在于： 一、本发明合成路线步骤短，收率高。在这个过程中，减少了大量的废液废水的排放，降 低了大量的生产成本。二、所有反应条件温和适于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0011] 为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明的有益效果，应该理解为这些 实施例仅用于例证的目的，不限制本发明，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显 而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0012] 实施例：对甲基2-0-苯甲酰基-3-0-苄基-1-巯基-a -L-艾杜吡喃醛酸甲酯的 合成
将化合物 1 (2 g，4· 94 mmol ,1.0 equiv.)和甲醇钠 （266 mg，4· 94 mmol ,1.0 eq)加入 单口烧瓶中，氮气保护下加入重蒸的无水甲醇4 ml，25 °C搅拌4小时，加入醋酸淬灭反应， 将溶液旋干，柱层析得白色固体1.50 g，即得艾到化合物2收率75.0 %。
[0013] 4 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7. 42-7. 37 (m，7 H，ArH)，7. 09 (d，2 H，/ = 8.0 Hz, ArH), 5.49 (s, 1 Η, H-l), 5.23 (d, 1 H, / = 1. 2 Hz, H-5), 4.68 (d, 1 H, /= 12.0 Hz, PhCH2-), 4.52 (d, 1 H, /= 11.6 Hz, PhCH2-), 4.08 (t, 1 H, / = I. 2 Hz, H-4), 4.04 (t, 1 H, / = 1. 2 Hz, H-2), 3.71 (s, 4 Η, H-3, -C02CH3), 3.52 (br, 2H, -OH), 2.23 (s, 3H, PhCH3); 13CNMR (100 MHz, CDC13): δ 170.7，137.4， 132.5, 131.5, 129.8, 128.5, 128.0, 127.7, 89.8, 74.5, 72.4, 68.9, 68.7, 68.5, 52.5, 21.1; HRMS (ESI): calcd for [M+NH4]+ m/z 422.1637, found 422.1634.
【主权项】
1. 式（I )所示的化合物，其结构如下：其中Ri为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基， 乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1-萘基，2-萘基。2. 式（I )所示的化合物用于制备艾杜糖衍生物的方法，具体步骤包括：（I )化合物在 适当溶剂中，适当碱的存在下，一定反应温度下，异构化得到艾杜糖衍生物；其中Ri为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基， 乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1-萘基，2-萘基。3. 根据权利要求2所述的步骤，其步骤的特征在于：适当溶剂为水、吡啶、甲醇、乙醇、 叔丁醇、二甲亚砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环或四氢呋喃 及上述溶剂的混合溶剂；碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或叔 丁醇钾；一定反应温度为-10 °C~60 °C。
【专利摘要】本发明提供了艾杜糖衍生物的制备方法，具体涉及以式（Ⅰ）化合物为原料制备艾杜糖衍生物的方法，该方法比传统方法中路线短，成本低，适合工业化生产，艾杜糖衍生物可以用于合成糖胺聚糖类中间体、原料药及其相关制剂。
【IPC分类】C07H1/00, C07H15/203
【公开号】CN105524126
【申请号】CN201410510977
【发明人】王文君, 曹学峰, 吕晴晴, 李冬梅, 叶辉, 闫续, 李睿, 朱兴华, 冯鹏, 王鹏, 沈杰
【申请人】天津尚德药缘科技股份有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年9月29日