用于cgrp受体拮抗剂的制剂的制作方法

文档序号:9768806阅读:1051来源:国知局
用于cgrp受体拮抗剂的制剂的制作方法
【专利说明】用于CGRP受体括抗剂的制剂
[0001] 发明背景
[0002] 本发明设及CGRP受体括抗剂的液体药物组合物。
[0003] CGRP为一种强效的神经调节剂,其已经牵设在脑血管病症诸如偏头痛和丛集性头 痛的病理学中。在临床研究中发现在偏头痛发作过程中在颈静脉中出现CGRP的水平上升 (Goadsby等人(1990)Ann. Neurol. 28,183-187),CGRP的唾液水平在偏头痛受试者中在发作 之间(Bellamy等人(2006化eadache 46,24-33)及在发作过程中化日(17等人(2009化6日(1日油6 49,1258-1266)是上升的,且已经显示CGRP本身能够触发偏头痛化assen等人(2002) Ce地alalgia 22,54-61)。在临床试验中已经显示〔63?受体括抗剂818附09685可有效治疗 偏头痛的急性发作(Olesen等人(2004)化W Engl.J.Med.350,1104-1110)且能够在对照组 中预防由 CGRP 浸入所引起的头痛(Petersen 等人(2005)Clin. Pharmacol. Ther. 77,202-213)。还已经显示口服可生物利用的CGRP受体括抗剂Te 1 cagepant在III期临床试验中的抗 偏头痛有效性化0等人(2008)Lancet 372,2115-2123;Connor等人(2009)化urology 73, 970-977)〇
[0004] CGRP受体括抗剂对于在人类和动物中且特别是在人类中设及CGRP的病症而言可 为有用的药理学药物。运样的病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods( 200 1 ) Curr .Opin . Invest .Drugs 2,1261-1268 ;Edvinsson等人(1994)Cephalalgia 14,320-327);慢性紧张型头痛(Ashina 等人(2000)化 urology 14,1335-1340);疼痛(化等人(1998) Eur. J. Pharmacol. 347,275-282);慢性疼痛化ulsebosch等人(2000)I^in 86,163-175);神 经源性炎症和炎性疼痛化〇lzer( 1988)Neuroscience 24,739-768 ;Delay-Goyet等人 (1992)Acta Physiol. Scanda. 146,537-538;Salmon等人(2001)化ture 化urosci .4,357-358);眼部疼痛(]\1日7等人(2002)〔69}1日1日1旨13 22,195-196)、牙痛(4*日*(16}1等人(2002) 1111.611(1〇妊111.1.35,30-36)、非膜岛素依赖性糖尿病(]\1〇1111日等人(1990)01日66163 39, 260-265);血管病症;炎症(Zhang等人(2001)化in 89,265);关节炎、支气管高反应性、哮喘 (Foster 等人( 1992) Ann. NY Acad. Sci. 657 ,397-404 ;Schini 等人( 1994) Am. J. Physiol. 267,肥483-肥490 ;Zheng 等人(1993) J. Virol. 67,5786-5791);休克、败血病 (Beer 等人(2002)Crit. Care Med. 30,1794-1798);鸦片戒断综合征(Salmon 等人(2001) NaUire 化urosci .4,357-358);吗啡耐受(Menard等人(1996)J.化urosci . 16,2342-2351); 男性和女性中的热潮红(畑en等人(1993)Lancet :342,49;Spetz等人(2001)J.Urology 166,1720-1723);变应性皮炎(Wallengren(2000)Contact Dermatitis 43,137-143);银屑 病;脑炎、脑外伤、局部缺血、中风、癒痛和神经变性疾病(Rohrenbeck等人( 1999) Neurobiol .Dis.6,15-34) ;iJ;j3:^^;)S(Geppetti and HoIzer,Eds. .Neurogenic Inf lammation , 1996 , CRC Press , Boca Raton ,化)、神经性皮肤发红、皮肤发红(skin rosaceousness)和红斑;耳鸣巧erzog等人(2002)J.Membr.Biol. 189,225);肥胖(Wa化er等 人(2010化ndocrinology 151,4257-4269);炎性肠病、肠易激综合征化offman等人(2002) Scand. J.Gas化oenterol. 37,414-422)和膀脫炎。特别重要的是,急性或预防性处置包括偏 头痛和丛集性头痛在内的头痛。
[0005] CGRP受体括抗剂的代表性实例包括Merck Sharp&Dohme Corp.的在2012年5月18 日出版的国际公开文本W02012/064910所公开的那些,将其全部内容通过引用的方式并入 到本申请中。
[0006] CGRP受体括抗剂可针对口服给药通过使用包括热烙融挤出和喷雾干燥在内的各 种方法被配制为片剂。类似地,CGRP受体括抗剂可针对口服给药被配制为明胶胶囊、软胶囊 中的液体或硬胶囊中的干粉或半固体。另外,CGRP受体括抗剂可针对静脉内给药来配制。
[0007] 本发明的CGRP受体括抗剂液体药物组合物为不含醇的低体积的液体药物组合物, 其可在不使用水的情况下服用W治疗偏头痛。本发明的液体药物组合物与CGRP受体括抗剂 的其它液体组合物相比的优势在于在用唾液稀释后活性成分不会析出。另外,本发明的液 体药物组合物具有治疗的快速起效。

【发明内容】

[0008] 本发明设及含有CGRP受体括抗剂的液体药物组合物。本发明的CGRP受体括抗剂液 体药物组合物为不含醇的低体积的液体药物组合物,其可在不使用水的情况下服用W治疗 偏头痛。本发明还公开了制备所述药物组合物的方法。
【具体实施方式】
[0009] 本发明设及含有CGRP受体括抗剂的液体药物组合物。本发明的CGRP受体括抗剂液 体药物组合物包含CGRP受体括抗剂或其药用盐及药用载体。
[0010] 特别有效的CGRP受体括抗剂为(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-立氣乙基)赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ,2',5,7-四氨螺两戊并[b]邮晚-6,3'-化咯并 [2,3-b ]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物:
[0011]
[0012] 其可通过在W下文献中所述的操作来制备:Me;rck Sha巧&Dohme Corp.的在2012 年5月18日出版的国际公开文本W02012/064910,其在本申请中也将称为"化合物r\(S)-N-((35,55,61〇-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-^氣乙基)赃晚-3-基)-2'-氧代-1',2', 5,7-四氨螺[环戊并[b]化晚-6,3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺也通过其通用名即 化rogepant被知晓。化合物I为BCS第4类化合物,其具有低的溶解性及低的渗透性(16.6X l〇- 6cm/s)。在本发明的液体药物组合物中,化合物I保留在溶液中且在用唾液稀释后不会立 即析出。
[0013] 本发明的液体药物组合物也可含有一种或多种额外的制剂成分,其可选自在药物 制剂领域中已知的很多种赋形剂。根据液体药物组合物的所需性质,可单独或组合选择任 何数目的成分,运取决于它们在制备液体药物组合物中的已知用途。运样的成分包括但不 限于矫味剂、矫味增强剂、甜味剂、防腐剂和着色剂。
[0014] 本申请使用的术语"液体药物组合物"意在涵盖包含CGRP受体括抗剂的溶液。
[0015] 本发明的药物组合物为包含CGRP受体括抗剂和药用载体的液体药物溶液。
[0016] 本发明的药物组合物为液体药物溶液,其包含(S)-N-( (3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧 代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基)赃晚-3-基)-2' -氧代-1 ',2',5,7-四氨螺[环戊并[b]R比 晚-6,3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺或其药用盐及药用载体,其中所述载体的体积小 于lOmL。在本发明的一个实施方案中,所述液体药物溶液包含无定形形式的(S)-N-((3S, 5S,6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基)赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ,2',5,7-四 氨螺[环戊并[b]化晚-6,3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺。在本发明的另一个实施方案 中,所述液体药物溶液包含无水形式的(S)-N-( (3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2, 氣乙基)赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ,2',5,7-四氨螺[环戊并[bM晚-6,3'-化咯并[2, 3-b]化晚]-3-甲酯胺。在本发明的另一个实施方案中,所述液体药物溶液包含水合物形式 的(S)-N-((3S,5S,6R)-6-
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