一种制备2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的方法
【技术领域】
[00011 本发明涉及2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2，6，11，15-四甲基-2，4,6,8，10，12,14-十六碳七烯二醛(简称C20-二醛，结构式 一），是合成长链类胡萝卜素的重要中间体，可用于合成Norbixin [J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 1384],Isorenieratene [J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 8981],3,3'-Dihydroxyisorenieratene [DE1593440]和Lucophyll [Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 830]等类胡萝卜素。这些类胡萝卜素具有抗氧化功能及免疫功能，能猝灭单线态 氧和清除体内自由基，提高人体的免疫系统抵抗病原物的能力。现已作为一类重要的食品 添加剂，被广泛应用于乳制品工业中。因此，研究C20-二醛的合成方法，具有重要的工业应 用价值。
[0003] 结构式一 现有合成C20-二醛的方法如下： 1.1956年，文献报道了C20-二醛的制备方法[Helv.Chim.Acta·，1956，39，463]，其 合成 路线如反应式一：
反应式一 该方法以2，7-二甲基-2，6-辛二烯-4-炔二醛(简称ClO-炔二醛)为原料，先将ClO-炔二 醛还原成2,7_二甲基_2,4,6_辛三烯二醛(简称ClO-二醛），然后将其缩醛化，再进行两次醚 缩合反应得到C20-二醛。该条路线反应路线长，两次醚缩合反应很大程度上降低了产率，不 是制备C20-二酸的好方法。
[0004] 2.专利EP816334，描述了 C20-二醛的制备方法，其合成路线如反应式二：
反应式二 该方法从缩醛化的2,7_二甲基-2,4,6-辛三烯二醛(简称ClO-二醛）出发和异戊二烯基 甲醚在三氟化硼催化下进行醚缩合反应得到目标物，但本合成路线所用到的三氟化硼是高 毒物质，遇水会发生爆炸性分解，整条路线的安全风险高。
[0005] 3.2003年，文献报道了C20-二醛的另一种制备方法[J. Org. Chenu，2003，68， 9126-9128]。2006年专利W02006009125也报道了类似合成方法，其合成路线如反应式三：
反应式三 本方法是由ClO-二醛为原料，与两倍量的2-甲基-4-溴-2-丁烯酸乙酯和三苯基膦生成 的C5-季膦盐反应生成2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14十六碳七烯二酸二乙酯，然后 经过四氢铝锂还原得到相应的二醇，二醇再经二氧化锰氧化生成目标产物。在本合成路线 中使用了强还原剂四氢铝锂，存在安全隐患，使用过程中要保证无水条件且需在四氢呋喃， 乙醚等惰性溶剂中进行。
[0006] 4.2014年，文献报道了由烯丙基砜制备C20-二醛的方法[J. Org. Chem., 2014， 79, 4712-4717]，其合成路线如反应式四：
反应式四 该方法由醛基保护的C5-烯丙基砜和ClO-烯丙基砜为原料制备双烯丙基砜，然后在氢 氧化钾和甲醇钾作用得到C20-二醛缩醛产物，最后经过水解得到目标物。此方法用到的主 要原料均无工业品，同时该方法反应路线长，产率低，总产率只有24%。
[0007] 综上所述，目前制备C20-二醛的方法都不适合工业化生产。因此，研究制备C20-二 醛的新方法就显得很重要。
【发明内容】
[0008] 本发明设计了一种制备C20-二醛的合成路线：以4-氯-2-甲基-2-丁烯醛为原料合 成3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，然后与2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛(ClO-二 醛)进行Wittig-Horner反应得到目标物C20-二醛，合成路线如反应式五：
反应式五 本发明制备C20-二醛的合成方法是： 第一步3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛和碘化钾，25°C下搅拌4~8小时，接着加入亚磷 酸三乙酯(其中4-氯-2-甲基-2-丁烯醛、碘化钾和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1:1~2:1~2)，回 流4~6小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯=6:1)检测反应终点。待反应液冷却至室温，过滤。得到的 液体混合物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=3:1)或减压蒸馏得到3-甲基-4-氧代-2-丁烯 基膦酸二乙酯，产率30%~55%。
[0009] 第二步2,6，11，15-四甲基-2,4,6,8，10，12，14-十六碳七烯二醛的制备 在反应瓶中加入t-BuOK和THF，0°C搅拌下加入C5-膦酸酯，搅拌Ih，接着再加入2，7-二 甲基_2,4,6_辛三烯二醛(其中t-Bu0K、3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯和2,7_二甲 基-2，4，6-辛三烯二醛的摩尔比为2.4~4.8:2~4:1 )，室温反应2~5 h。反应后加水分层，水层 CH2Cl2萃取，合并有机层，然后分别用饱和食盐水和饱和NaHCO3洗涤一次。洗涤完后加入适 量无水Na 2SO4干燥，再蒸去溶剂，残留的固体经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)或重结 晶得到2，6，11，15-四甲基-2，4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛，产率42~48%。
【具体实施方式】
[0010] 下面对本发明的具体实施方法进行说明，但本发明的保护范围不限于这些实施 例。
[0011]实施例1: 3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制备 在IOOmL反应瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛（2.37g，20mmol)和碘化钾（3.98g， 24mmol)以及20mL丙酮，25°C下搅拌8小时。接着滴加亚磷酸三乙酯（3.32g，20mmol)，回流5 小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯=6:1)检测反应终点。待反应液冷却至室温，过滤。滤液在减压 下蒸去丙酮后经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=3:1 )，得到浅绿色液体(2.42g，IImmol)， 产率55%。咕 NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 9.45 (s，1H)，6.55-6.46 (m，1H)，4.13 (q，J =6.9 Hz, 4H), 2.91 (dd, J = 23.7, 7.8 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, ΟΧη3):δ 194.3，142.3，141.9，62.4，28.7，16.4， 9.3; 31P 匪R (400 MHz, CDCl3): δ 24.3; HRMS-ESI: CalccL For: C9Hi8O4P [M+H] +: 243.0762， Found: 243.0752。
[0012]实施例2:2,6,11，15-四甲基-2，4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(C20-二醛）的 制备 在IOOmL干燥的三口瓶中加入叔丁醇钾（1.35g，12.0 mmol)和24mLTHF。冷制0°C，并在 氮气保护下滴加 3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯（2.64g, 12 mmol)，15min内滴加完 毕继续搅拌30min。接着将2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛(0.66g，4mmol)溶于IOmLTHF中， 滴加到上述溶液中。滴加完毕后自然升至室温，搅拌3h JLC(石油醚：乙酸乙酯=5:1)检测反 应终点。反应完毕后，用饱和顺4(：1溶液猝灭，用012(：1 2(25 1111^3)萃取。有机层用饱和食盐 水洗涤，无水Na2SCk干燥，过滤，蒸去THF和CH2Cl 2后，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=10: 1)分离，再蒸去石油醚和乙酸乙酯得到红色固体产物C20-二醛（0.57 g，1.9 mmol)，产率 48%。 1H NMR (400 MHz, CDC13):δ 9.47 (s， 2H), 7.01-6.89 (m， 2H), 6.82-6.69 (m， 6H), 6.58-6.33 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.91 (s, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13)：5 194.4, 148.9, 145.4, 137.4, 137.1, 136.7, 132.0, 123.7, 12.8, 9.7. HRMS-ESI: Calcd. For: C20H24NaO2 [M+Na]+: 319.1674, Found: 319.1668〇
【主权项】
1.3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛和碘化钾，25°C下搅拌4~8小时，然后加入亚磷 酸三乙酯(4-氯-2-甲基-2-丁烯醛、碘化钾和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1:1~2:1~2)，回流4~ 6小时;待反应液冷却至室温，过滤;得到的液体混合物经过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯= 3:1)或减压蒸馏得到3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，产率30%~55%。 2.2，6,11,15-四甲基-2，4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制备 在反应瓶中加入t-BuOK和THF，0°C搅拌下加入3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯， 搅拌lh，再加入2,7_二甲基_2,4,6_辛三烯二醛(其中t-BuOK、3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦 酸二乙酯和2，7_二甲基_2,4,6_辛三烯二醛的摩尔比为2.4~4.8: 2~4:1)，室温反应2~5 h; 反应后加水，有机物用CH2C12萃取，无水Na2S0 4干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙 酯=10:1)或重结晶分离得到目标产物，产率42~48%。
【专利摘要】本发明公开了一种制备2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的方法。其步骤是：以4-氯-2-甲基-2-丁烯醛为原料合成3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，然后与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛进行Wittig-Horner反应得到目标物2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛；与先前已有的制备方法相比较，具有合成路线短，反应条件温和，原材料便宜易得，操作安全等优点，是制备2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的一种好方法。
【IPC分类】C07C45/45, C07C47/21
【公开号】CN105541573
【申请号】CN201610032227
【发明人】罗娟, 张爱贵, 王玉良
【申请人】四川大学
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月19日