厄洛替尼的制备工艺的制作方法
【专利说明】厄洛替尼的制备工艺
[0001] 本发明涉及一种合成厄洛替尼和用于其制备的中间体的方法。
[0002] 厄洛替尼是一种用于癌症疾病治疗、特别是用于肺癌和胰腺癌治疗的药物。厄洛 替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，其尤其是通过抑制表皮生长因子受体(EGF受体)而起 作用;在癌症中，存在生长因子受体和相关配体的过表达。实际上，存在一些涉及癌症发病 机理过程的因子。这些生长因子的刺激导致细胞增殖的提高，由此引发疾病。一旦与配体结 合，这些受体发生自磷酸化以便生成细胞内的反应级联，其导致参与细胞增殖的转录因子 的活化。厄洛替尼自身结合到模拟ATP结构的受体的细胞内催化部分，但是比其更稳定，它 们结合到受体并且抑制受体。因此，该细胞反应的活化是不允许的，所以阻断细胞的扩张。
[0003] 厄洛替尼是式（I)化合物
[0005] 化学名N-3-(乙炔基-苯基）-6,7_二-(2-甲氧基乙氧基）-4_喹唑啉胺，在WO 96/ 3〇347中被描述，以及以商品名特罗凯（Tarceva?)在市场销售。
[0006] WO 96/30347描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线1中：
[0008] EP 1044969描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线2中：
[0010] US 7,960,545描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线3中：
[0012] EP 2433934描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线4中：
[0014] 所有这些方法均预见用于制备关键中间体4-氯-6,7_二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 的众多步骤，然后该中间体与3-乙炔苯胺或其衍生物进行反应。
[0015] WO 2007/138612和WO 2007/138613描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以 下路线5中：
[0017] 在WO 07/138612和WO 07/138613中所描述的方法具有以下优势：其减少步骤数， 避免中间体4-氯_6,7_二（2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的形成和分离，但是它们必须需更经由 与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的反应所获得的中间体的形成和分离。
[0018]我们已经发现通过较简单和较廉价的方法进一步减少合成步骤数、昂贵试剂的使 用和中间体的分离而获得厄洛替尼是可能的。
[0019] 因此本发明的目的是用于合成厄洛替尼的方法，其包括：
[0020] a)将式(II)化合物
[0024] b)随后在合适溶剂中用盐酸源处理以获得盐酸厄洛替尼。
[0025]式（II)和式（III)化合物都是已知的和可商业获得的或根据文献(例如WO 2007/ 138612)所述方法制备的。
[0026] 本发明目的方法中的式(II)化合物和式（III)化合物之间的反应优选在在非质孔 极性溶剂中、在三氟乙酸和乙酸甲脒的存在下进行，所述非质子极性溶剂选自乙腈、异丙 醇、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰按和四氢呋喃，优选乙腈。
[0027] 式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应代表本发明目的方法中最主要的特征 特性，因为它允许进行一步法形成喹唑啉环及其用3-乙炔苯胺的官能化，而不需要分离任 意中间产物并且直接获得厄洛替尼。
[0028] 尤其是，乙酸甲脒的应用使本发明的方法区别于所有已知的方法，还尤其是与在 TO 07/138612和在WO 07/138613中所描述的方法相区别，其预见了不同的中间体和反应机 制。
[0029] 在本发明目的方法的随后步骤中，进行用盐酸源的处理以获得盐酸厄洛替尼。
[0030] 优选，盐酸源可以是盐酸溶液或胺盐酸盐，该胺盐酸盐优选选自苯甲胺盐酸盐、三 甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐。浓盐酸的水溶液是更优选使用的。
[0031] 用盐酸源的处理是在合适的溶剂中进行的，该溶剂优选选自异丙醇、甲醇、丁醇、 乙酸乙酯和四氢呋喃。异丙醇和乙酸乙酯是最优选的溶剂。
[0032] 在本发明目的方法的一个优选实施方案中，在乙腈中、在乙酸甲脒和三氟乙酸的 存在下，在温热的条件下，进行式（II)和式（III)化合物之间的反应，以及随后在室温或略 低的温度下，在作为溶剂的乙酸乙酯中实施用浓盐酸的处理。因此获得高产率和高纯度的 盐酸厄洛替尼。
[0033] 虽然已经以其特征特性描述了本发明，对本领域技术人员显而易见的等价物和修 饰包括在本发明中。
[0034] 本发明现将通过不限制发明范围的一些实施例而被说明。
[0035] 本发明中使用的术语，除非另有说明，被理解为本领域中已知的它们的常规含义。 如在本文说明书中使用的，对于某些术语的其它更具体的定义是在本文之后所强调的，以 及在整个说明书和权利要求中被经常使用的，除非不同的定义明确提供了更广泛的意义。
[0036] 实施例1
[0037] 在反应烧瓶中，装入2-氨基-4,5-二（2-甲氧基乙氧基）_苯甲腈（37. Olg， 0.139111〇1)和乙腈（1851111);加入3-乙炔基苯胺盐酸盐（30.0(^，0.195111〇1)、三氟乙酸 (17.43g，0.152moI)和乙酸甲脒（15.19g，0.145moI)到所产生的混合物中。将该反应混合物 调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25 °C，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮（430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液（2 X 100ml)和水(2X 100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
[0038]将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯（450ml)中，并加入37%的盐酸溶液（14.38g， 0.145mol)，在15°C温度下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45°C烘 箱中干燥以获得36.02g盐酸厄洛替尼。
[0039] 实施例2
[0040] 在反应烧瓶中，装入2-氨基-4,5-二（2-甲氧基乙氧基）-苯甲腈（37. Olg， 0.139111〇1)和乙腈（1851111);加入3-乙炔基苯胺盐酸盐（30.0(^，0.195111〇1)、三氟乙酸 (17.43g，0.152mo 1)和乙酸甲脒（15.19g，0.145mo 1)到所产生的混合物中。将该反应混合物 调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25 °C，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮（430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液（2 X 100ml)和水(2X 100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
[0041 ]将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯（450ml)中，并加入苯甲胺盐酸盐（20.82g， 0.145mol)，在15°C温度下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45°C烘 箱中干燥以获得34.31 g盐酸厄洛替尼。
[0042] 实施例3
[0043] 在反应烧瓶中，装入2-氨基-4,5-二（2-甲氧基乙氧基）_苯甲腈（37. Olg， 0.139111〇1)和乙腈（1851111);加入3-乙炔基苯胺盐酸盐（30.0(^，0.195111〇1)、三氟乙酸 (17.43g，0.152mo 1)和乙酸甲脒（15.19g，0.145mo 1)到所产生的混合物中。将该反应混合物 调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25 °C，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮（430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液（2 X 100ml)和水(2X 100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
[0044]将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯(450ml)中，并加入三甲胺盐酸盐，在15°C温度 下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45°C烘箱中干燥以获得35 . Olg 盐酸厄洛替尼。
【主权项】
1. 用于合成厄洛替尼的方法，其包括： a) 将式(II)化合物(II) 与式(III)化合物反应(HI) b) 随后在合适溶剂中用盐酸源处理W获得盐酸厄洛替尼。2. 根据权利要求1的方法，其中在非质子极性溶剂中，在Ξ氣乙酸和乙酸甲脉存在下， 进行式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应。3. 根据权利要求2的方法，其中所述非质子极性溶剂选自乙腊、异丙醇、N，N-二甲基甲 酷胺、N，N-二甲基乙酷胺和四氨巧喃。4. 根据权利要求3的方法，其中所述溶剂是是乙腊。5. 根据权利要求1的方法，其中所述盐酸源是盐酸溶液或胺盐酸盐。6. 根据权利要求5的方法，其中所述胺盐酸盐选自苯甲胺盐酸盐、Ξ甲胺盐酸盐和Ξ乙 胺盐酸盐。7. 根据权利要求5的方法，其中所述盐酸源是浓盐酸的水溶液。8. 根据权利要求1的方法，其中用盐酸源的处理是在溶剂中进行的，所述溶剂选自异丙 醇、甲醇、下醇、乙酸乙醋和四氨巧喃。9. 根据权利要求8的方法，其中所述溶剂选自异丙醇和乙酸乙醋。10. 根据权利要求1的方法，其中在乙腊中、在乙酸甲脉和Ξ氣乙酸的存在下，在溫热的 条件下，进行式（II)和式（III)化合物之间的反应，并且随后在室溫或略低的溫度下，在作 为溶剂的乙酸乙醋中实施用浓盐酸的处理。
【专利摘要】本发明描述了一种用于制备厄洛替尼的方法，包括：a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应b)随后在合适溶剂中用盐酸源处理以获得盐酸厄洛替尼。
【IPC分类】C07D239/94
【公开号】CN105541735
【申请号】CN201510916084
【发明人】M·巴拉泰拉, P·帕兰扎, M·嘉宝迪, G·卡斯塔尔迪
【申请人】百福微生物有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年10月28日
【公告号】CA2908441A1, EP3015460A1, US20160115137