2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨 基)噻唑-4-乙酸衍生物、其制备方法及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002 ] Makam等[Eur·J·Med·Chem·，2013·69:564-576，Eur·J·Pharm·Sc i·，2014·52:138-145]报道了化合物A及其类拟物具有良好的抗结核分枝杆菌作用和抗疟疾作用;Grozav等 [Int. J.Mol. Sci .，2014.15(12): 22059-22072]也描述了化合物B及其类拟物，发现其对两 种癌细胞（MDA-MB231和HeLa)具有明显抗增殖活性；I gnat等[Arch. Pharm. Chem. Life Sci. ,2012.345(7):574-583]发现含噻吩嗪基的噻唑腙(C)对结肠癌和肝癌细胞具有抗增 殖活性;刘瑜等[J.Enzym. Inhib.MecLChem. ,2011，26(4): 506-513]描述了噻唑乙酸乙酯类 化合物D对流感病毒神经氨酸酶具有一定的抑制活性。
【发明内容】
[0004] 本发明解决的技术问题是提供一类2_(4_氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍 生物、其制备方法、药物组合物和用途。
[0005] 为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0006] 本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式I所示的2_(4_氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物：
[0008] 其中，R选自：氢、烷基、C3~C4直链或支链烷基;R1选自：氢、烷基、C 3~ C4直链或支链烷基;Y1选自：氢、C1-C2烷基、C3~C 4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基； Y2、Y4选自：氢、C1~C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基;Y3选 自：氢、&~&烷基、C3~C4直链或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基或羧基。
[0009]本发明技术方案的第一方面还提供了结构式Π 所示的2-(4_氧代噻唑啉-2-亚氨 基)噻唑-4-乙酸衍生物：
[0011] 其中，R选自：氢、CpC2烷基、C3~C4直链或支链烷基;R1选自：氢、&~&烷基、C 3~ C4直链或支链烷基;R2选自：氢、&~&烷基、C3~C4直链或支链烷基。
[0012] 进一步的，优选的化合物选自：2-(4_氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_甲氧基-4-羟基亚苄基)-4_ 氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_硝基亚苄基)-4_氧代噻唑啉-2-亚氨 基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4_甲氧基-3-羟基亚苄基)-4_氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4_羟基亚苄基)-4_氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_甲 氧基-2-羟基亚苄基)-4_氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-[2-(3-甲氧 基-4-羟基亚苄基)-4_氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_氨基亚苄基)-4_ 氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯或2-[2-(4_羧基亚苄基)-4_氧代噻唑啉-2-亚氨 基]噻唑-4-乙酸乙酯。
[0013] 本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述结构式I所示的2_(4_氧代噻 唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
[0015] 其中，R选自：氢、CpC2烷基、C3~C4直链或支链烷基;R 1选自：氢、&~&烷基、C3~ C4直链或支链烷基;Y1选自：氢、C1-C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基； Y2、Y4选自：氢、C1~C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基;Y3选 自：氢、C1-C 2烷基、C3~C4直链或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基或羧基;X选自：氯、溴或 碘。
[0016] 本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述结构式Π 所示的2-(4_氧代噻 唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
[0018] 其中，R选自：氢、&~(：2烷基、C3~C4直链或支链烷基;R 1选自：氢、&~&烷基、C3~ C4直链或支链烷基;R2选自：氢、C1-C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基;X、X\X2选自：氯、溴或 碘。
[0019] 本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受 的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的2-(4_氧代噻唑啉-2-亚氨 基）噻唑-4-乙酸衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药 用载体指药学领域常用的药用载体;该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过 将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂 和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐 在其药物组合物中的含量通常为0.1 %~95 %重量百分比。
[0020] 本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式 给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
[0021] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括 真溶液和胶体溶液）、乳剂(包括〇/V型、w/ο型和复乳）、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂 和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散 剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶 剂、糊剂等。
[0022] 本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控 释制剂、祀向制剂及各种微粒给药系统。
[0023] 为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知 的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙 等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纤维素、阿拉伯胶衆、明胶衆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、轻丙基甲基纤维素、乙基 纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤 维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳 酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是 滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0024] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0025] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的 盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化 合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或 软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿 剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
[0026] 为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、 丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压 调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β_环糊精等;PH调剂剂可以是磷 酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋 酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0027] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0028] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0029]本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面所述2_(4_氧代噻唑啉-2-亚 氨基）噻唑-4-乙酸衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流 感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。
[0030] 有益技术效果：
[0031] 本发明的2-(4-氧代噻唑啉