一种经分子内关环反应制备异橙酮类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种经分子内关环反应制备异橙酮类化合物 的方法。
【背景技术】
[0002] 异橙酮（Isoaurones)，化学名为3-苯甲叉基苯并呋喃-2(3H)_酮，是一种稀有的类 黄酮类天然产物，具有多种生物活性，如抗烟草病毒、抗癌、抗氧化、拓扑异构酶I抑制活性 等(J.Pharmacol. Sci .2014,125,193)，在痢疾、牙痛、发烧、尿路及皮肤感染等疾病的治疗 中也具有潜在的应用前景(Tetrahedron Lett · 2000，41，1579)。异橙酮在自然界中的含量 十分稀少(Bioorg.&Med.Chem.Lett.2005，15,4313)，限制了对其进行进一步的研究及应用 开发。目前报道的异橙酮类化合物的合成方法主要包括如下两类:一是邻羟基苯乙酸或苯 并呋喃-2 -酮与取代苯甲醛在路易斯酸或强碱作用下的缩合反应 (Bioorg ·Med · Chem· Lett · 2005，15，2065; Tetrahedron 2006，62，9855);二是邻碘代酚在钯 催化下的酯化及分子内Heck反应(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，4313)。但是，这两种方 法都存在反应时间较长、收率较低以及使用贵重金属催化剂等缺点。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种反应时间短、收率较高 的经分子内关环反应制备异橙酮类化合物的方法。
[0004] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0005] -种经分子内关环反应制备异橙酮类化合物的方法，是以E-2_(2-溴代芳基)_3_ 芳基丙烯酸类化合物(结构式1)为原料，在催化剂与配体作用下，在碱的存在及微波反应条 件下，于溶剂中反应一段时间；反应完成后，将反应液倒入水中，酸化至pH = 3~4,萃取，干 燥，旋干溶剂，纯化，得到异橙酮类化合物(结构式2)。
[0006] 本发明涉及的化学反应式如下：
[0008] 式1、式2中，A环的取代基R1可以但不限于是单个或多个H、0H、0CH 3;B环的取代基R2 可以但不限于是单个或多个F、Cl、Br、OCH3、OH、CF3、N〇2。
[0009] 所述的催化剂可以但不限于是醋酸铜(Cu(OAc)2)、氧化铜(CuO)、碱式碳酸铜(Cu 2 (OH)2CO3)、氢氧化铜（Cu(0H)2)、硫酸铜（CuSO4)、五水硫酸铜（CuSO 4 · 5H2〇)、氧化亚铜 (Cu2〇)、碘化亚铜(CuI)、氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)、噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)，优选 催化剂为氧化亚铜。
[0010 ] 所述的配体可以但不限于是4-二甲氨基吡啶(DMAP )、四甲基乙二胺(TMEDA )、8-羟 基喹啉(Oxine)、I，10-邻啡P罗啉（1，ΙΟ-phen)、甘氨酸(Glycine)，优选配体为I，10-邻啡口罗 啉。
[0011] 所述的碱可以但不限于是三乙烯二胺（DABCO)、磷酸三钾（K3P〇4)、碳酸钠 (Na2C〇3)、碳酸氢钠（NaH⑶3)、乙酸钠（NaOAc)、乙醇钠（C2H5〇na)、吡啶（Pyridine)、三乙胺 (Et3N)等，优选碱为三乙胺。
[0012] 所述的溶剂可以但不限于是二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、聚乙二 醇-200(PEG-400)、聚乙二醇-400(PEG-400)，优选溶剂为聚乙二醇-400。
[0013]所述的E-2-(2-溴代芳基)-3_芳基丙烯酸类化合物、催化剂、配体、碱的物质的量 之比为1: (0.05~0.3): (0.05~0.3): (1~3)，优选E-2-(2-溴代芳基)-3_芳基丙烯酸类化 合物、催化剂、配体、碱的物质的量之比为1: 〇. 2:0.2:2。
[0014] 所述的反应温度为130~150°C，优选反应温度为140°C。
[0015] 所述的反应时间为2~30分钟，优选反应时间为2~20分钟。
[0016] 本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
[0017] (1)本发明的原料易得，原料E-2_(2-溴代芳基)_3_芳基丙烯酸类化合物可通过2- 溴取代的芳乙酸与取代的芳甲醛经Perkin缩合反应制备得到。
[0018] (2)本发明的反应快速高效，采用微波加热的方式，可在2-30分钟内完全反应，而 且后处理简便，反应液经酸化，萃取，干燥，柱层析即可纯化。
[0019] (3)本发明的收率较高，最高可达到89%。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0021 ] 实施例1: E-3-( 3，4-二甲氧基苯甲叉基)-6-羟基苯并呋喃-2 (3H)-酮的合成
[0022]于50mL微波反应瓶中，依次加入E-2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基） 丙稀酸（3mmol，1 · 1370g)、氧化亚铜（0 · 6mmol，0 ·0859g)、I，10_phen(0 · 6mmol，0 · 1189g)、 Et3N(6mmol，0.6072g)、20mL PEG-400,搅拌，微波条件下，控制反应温度140°C，反应20分 钟。反应完成后，倒入200mL水中，用稀盐酸酸化至pH=4,用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有 机层，有机层用无水硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析纯化。得到淡黄色固体〇.7965g，为E-3-(3，4-二甲氧基苯甲叉基)-6-羟基苯并呋喃-2 (3H)-酮，收率89 %。
[0023] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)5l0.35(s,lH),7.74(d,J = 8.4Hz,lH),7.55(s,lH),7.41 (dd ,J=1.6,8.0Hz,lH),7.36(d ,J=1.6Hz,lH) ,7.13(d ,J = 8.4Hz , 1H) ,6.67(d ,J = 2. OHz, 1H)，6 · 60(dd，J = 2 · 0，8 · 4Hz，1H)，3 · 85( s，3H)，3 · 81 (s，3H); 13C 匪R( 100MHz，DMSO-(I6)δ 169.0. 159.9.154.9.150.5.148.4.136.6.126.3.123.4.123.3.118.7.112.7.112.6， 111.5.111.0. 98.4.55.5.55.4〇
[0024] 实施例2 :E-3-(3，5-二甲氧基苯甲叉基)苯并呋喃-2(3H)_酮的合成
[0025]于50mL微波反应瓶中，依次加入E-2-(2-溴苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基）丙烯酸 (3mmol，1.0896g)、氧化亚铜（0· 3mmol，0 · 0430g)、I，10_phen(0 · 3mmol，0 · 0595g)、Et3N (3mmoI，0.3036g)、20mL PEG-400，搅拌，微波条件下，控制反应温度130°C，反应30分钟。反 应完成后，倒入200mL水中，用稀盐酸酸化至pH = 4，用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层， 有机层用无水硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析纯化。得到黄色固体0.381 Ig，为E-3-( 3，5-二 甲氧基苯甲叉基)苯并呋喃-2 (3H)-酮，收率45 %。
[0026] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)57.81(s,lH),7.78(d,J = 7.6Hz,lH),7.45(t,J = 7.6Hz, 1H) ,7.31(d ,J = 8.0Hz,lH) ,7.19(t ,J = 7.6Hz,lH) ,6.95(d ,J = 2.0Hz,2H) ,6.68(t J = 2.0Hz，lH)，3.80(s，6H);13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl68.0，160.6，153.8，140.8，135.2， 131.3.124.0. 122.8.121.7.121.2.111.2.107.2.102.8.55.4。
[0027] 实施例3:E-3-(3,5-二甲氧基苯甲叉基)-6-羟基苯并呋喃-2(3H)_酮的合成
[0028] 于50mL微波反应瓶中，依次加入E-2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基） 丙烯酸（3mmol，1.1370g)、硫酸铜（0.9mmol，0.1437g)、DMAP(0.9mmol，0.1 lOOg)、DABC0 (9mmol，1.0096g)、20mL PEG-400,搅拌，微波条件下，控制反应温度150°C，反应2分钟。反应 完成后，倒入200mL水中，用稀盐酸酸化至pH = 4，用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有 机层用无水硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析纯化。得到黄色固体〇.5996g，为E-3-(3,5-二甲 氧基苯甲叉基)-6-羟基苯并呋喃-2 (3H)-酮，收率67 %。
[0029] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)5l0.44(s,lH),7.62(d,J = 8.4Hz,lH),7.53(s,lH),6.90 (d,J = 2.0Hz,2H) ,6.67(d,J = 2.0Hz,lH),6.63(t,J = 2.0Hz,lH),6.59(dd,J = 2.0,8.4Hz, 1H)，3.79(s，6H);13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl68.6，160.4，160.4，155.3，135.7，135.6， 123.9,121.4,112.I,111.2,106.8,102.I,98.4,55.2〇
[0030] 实施例4:E-6-羟基-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲叉基）苯并呋喃-2-(3!1)-酮的 合成
[0031] 于50mL微波反应瓶中，依次加入E-2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧 基苯基）丙稀酸（3mmol，1.1856g)、五水硫酸铜（0· 6mmol，0 · 1498g)、TMEDA( 0 · 6mmol， 0.0698g)、磷酸三钾(6mmol，1.2736g)、20mLPEG-400，搅拌，微波条件下，控制反应温度145 °C，反应4分钟。反应完成后，倒入200mL水中，用稀盐酸酸化至pH=4，用30mL乙酸乙酯萃取3 次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析纯化。得到淡黄色固体 0.5563g，为E-6-羟基-3-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲叉基）苯并呋喃-2-( 3H)-酮，收率 59% 〇
[0032] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)5l0.33(s,lH),9.31(s,lH),7.81(d,J = 8.8Hz,lH),7.53 (s,lH) ,7.11(s,2H) ,6.67(d,J = 2.0Hz,lH),6.62(dd,J = 2.4,8.8Hz,1H),3.82(s,6H)；13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl69.2，159.8，154.9，147.7，137.4，123.8，123.4，118.0，112.8， 111.0. 110.0.107.5.98.4.55.8〇
[0033] 实施例5:E-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲叉基)苯并呋喃-2(3H)_酮的合成
[0034]于50mL微波反应瓶中，依次加入E-2-(2-溴苯基)-3-(4_羟基-3-甲氧基苯基)丙烯 酸(3mmol，1 · 0475g)、鹏化亚铜(0 · 3mmol，0 ·0571g)、8_羟基卩奎琳(0 · 3mmol，0 ·0435g)、碳酸 钠(6mmol，0.6359g)、20mLPEG-400，搅拌，微波条件下，控制反应温度140°C，反应时间20分 钟。反应完成后，倒入200mL水中，用稀盐酸酸化至pH=4,用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有 机层，有机层用无水硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析纯化。得到黄色固体0.4990g，为E-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲叉基)苯并呋喃-2 (3H)-酮，收率62 %。
[0035] 1H Mffi(400MHz，DMSO-(I6)SlO · 10(s，1Η)，7· 95(d，J = 7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)， 7·38-7.44(m，3H)，7.29(d，J = 8.0Hz，lH)，7.20(td，J = O.8,7.6Hz，lH)，6.97(d，J = 8.0Hz， 1H)，3.84(s，3H);13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl68.8,153.3,150.I,147.6,142.2,130.4， 124·7，124·7，124·0，122·3，121·9，117·6，115·8，114·I，111.0,55.7。
[0036] 实施例6:E-3-(4-羟基-3-乙氧基苯甲叉基)-6-羟基苯并呋喃-2(3H)_酮的合成 [0037] 于50mL微波反应瓶中，