3,4-二氢香豆素类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及消旋或手性3，4-二氢香豆素类化合物，其合成方法，以及该类化合物 在抑制肿瘤细胞增殖中的应用。
【背景技术】
[0002] 3，4_二氢香豆素，又名二氢色满酮或苯并二氢吡喃酮，其衍生化合物有重要的生 物活性，可用于治疗诸如癌症，烧伤，心血管以及风湿性疾病。而且，这类化合物已经展示出 了潜在的抗水肿和抗炎活性。正是因为其广泛的生物活性，3,4_二氢香豆素衍生化合物已 作为生物活性测试中的候选药物。鉴于此，高效，高对映选择性的合成这类化合物一直吸引 着许多化学家和药物学家们的广泛关注。
[0003] 传统关于3,4_二氢香豆素衍生化合物的合成方法相对较少，现有关于该类化合物 的合成方法主要是通过甲氧基肉桂酸乙酯和2-萘酚来合成的。然而该方法仍然存在很大的 局限性即：缺电子肉桂酸乙酯反应效率不高，产率较低，需要升高温度来提高反应效率。对 于高效，高对映选择性的构建这类分子具有很大的挑战性，一直以来都受到化学家的关注。 近年来，冯小明课题组，叶松课题组相继报道了这类化合物的合成，但大多数是基于富电子 的o-QM。因此发展更加高效，更具有普适性的方法来构建3，4_二氢香豆素衍生化合物方法 具有十分重要的意义。通过对已知方法的查阅，我们发现利用手性磷酸催化的策略，通过邻 羟基苄醇和吖内酯的环化反应来直接构建3,4_二氢香豆素衍生化合物，尚未见文献报道。
[0004] 基于以上分析，申请人拟发展磷酸催化的[4+2]环化反应来高效、高对映选择性地 合成具有多取代的3,4_二氢香豆素类化合物，此方法简单，条件温和。并将这一类化合物用 于抗肿瘤细胞增值活性的筛选，结果表明我们设计并合成的3,4_二氢香豆素类化合物对 HepG2(肝癌细胞系）；MG63(骨肉瘤细胞系）；SW620(胶质瘤细胞系）等三种常见肿瘤细胞表 现出良好的抑制活性，有极大的发展前景。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及一种3,4-二氢香豆素类化合物，所述化合物为式I所示化合物、其立体 异构体或其混合物形式：
[0007] 其中，R1选自氢；
[0008] R2选自C6-1Q芳基C2-6炔基、C3-8环烷基C2-6炔基、三C 1-6烷基硅基C2-6炔基、C6-1Q芳基 Cp6烷基、C3-S环烷基Cp6烷基、三Cp6烷基硅基&-6烷基、Cp 6烷基、C3-S环烷基、C6-K)芳基、C5-10 杂芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C5-1Q杂芳基C6-1Q芳基;其中，C 6-1Q芳基可任选的被一个或多个独 立选自氣、Cl-6烷基、、C3-8环烷基、Cl-6烷氧基、卤素、C2-6烯基、C2-6炔基的基团取代;C5-IQ杂芳 基可选的被一个或多个独立选自氢或对甲苯磺酰基的基团取代。
[0009] 或R1与R2同与他们连接的碳原子一起形成CV6环烷基。
[0010] 优选的，R2选自C6-1Q芳基乙炔基、C 3-8环烷基乙炔基、三Cu烷基娃基乙炔基、〇5-10芳 基乙基、C 3-S环烷基乙基、&-6烷基硅基乙基、&-6烷基、C3-S环烷基、C 6-1Q芳基、C5-1Q杂芳基、C2- 6 烯基、C2-6炔基、C5-K)杂芳基C6-K)芳基；其中，C 6-K)芳基可任选的被一个或多个独立选自氢、 Cp6烷基、卤素或C2-6炔基的基团取代;C5- 1Q杂芳基可选的被一个或多个独立选自氢或对甲 苯磺酰基取代;或R1与R2同与他们连接的碳原子一起形成CV 6环烷基。
[0011]更进一步优选的，R2选自苯乙炔基、4-甲基苯乙炔基、4-氯苯乙炔基、3-氟苯乙炔 基、环丙基乙炔基、三甲基硅基乙炔基、苯乙基、4-甲基苯乙基、4-氯苯乙基、3-氟苯乙基、环 丙基乙基、三甲基硅基乙基、乙基、4-乙炔基苯基、环己基、2-噻吩基、乙烯基、或
[0012]或R1与R2同与他们连接的碳原子一起形成环戊烷基。
[0013] 本发明基团中的波浪线表示与其他基团的连接点。
[0014] 更优选的，式I的立体异构体具有Ia或Ib结构：
[0016] 其中，R\R2的的定义如上所述。
[0017] 更具体的，本发明涉及一种化合物，选自：
[0018] 3_(4_甲氧苯甲酰氨基)_2_氧代_4-(苯乙炔基)色满-3-羧酸乙酯；
[0019] (3R，4R)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(苯乙炔基)色满-3-羧酸乙酯；
[0020] (3S，4S)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(苯乙炔基)色满-3-羧酸乙酯；
[0021] 3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(对甲苯基乙炔基)色满-3-羧酸乙酯；
[0022] (3R，4R)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基）-2_氧代-4-(对甲苯基乙炔基）色满-3-羧酸乙 酯；
[0023] (3S，4S)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基）-2_氧代-4-(对甲苯基乙炔基）色满-3-羧酸乙 酯；
[0024] 4_((对氯苯基）乙炔基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)_2_氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0025] (3R，4R)-4-((对氯苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色满-3-羧酸乙 酯；
[0026] (35,45)-4-((对氯苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色满-3-羧酸乙 酯；
[0027] 4_((3_氟苯基）乙炔基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)_2_氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0028] (3R，4R) -4-((3-氟苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色满-3-羧酸乙 酯；
[0029] (35,45)-4-((3-氟苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色满-3-羧酸乙 酯；
[0030] 4-(环丙基乙炔基)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0031] (3R，4R)-4-(环丙基乙炔基）-3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色满-3-羧酸乙 酯；
[0032] (3S，4S)-4-(环丙基乙炔基）-3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色满-3-羧酸乙 酯；
[0033] 3_(4_甲氧基苯甲酰氨基)_2_氧代_4-((三甲基硅基）乙炔基)色满-3-羧酸乙酯； [0034] (3R，4S) -3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-((三甲基硅基）乙炔基)色满-3-羧 酉支乙醋；
[0035] (3S，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-((三甲基硅基）乙炔基)色满-3-羧 酉支乙醋；
[0036] 4-(4_乙炔基苯基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0037] (3R，4R)-4-(4-乙炔基苯基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代色满-3-羧酸乙酯； [0038] (3S，4S)-4-(4-乙炔基苯基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代色满-3-羧酸乙酯； [0039] 3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(噻吩-2-基)色满-3-羧酸乙酯；
[0040] (3R，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(噻吩-2-基)色满-3-羧酸乙酯；
[0041] (3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(噻吩-2-基)色满-3-羧酸乙酯； [0042] 4-环己基_3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0043] (3R，4R)-4-环己基-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0044] (3S，4S) -4-环己基-3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0045] 3_( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-乙烯基色满-3-羧酸乙酯；
[0046] (3R，4R) -3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-乙烯基色满-3-羧酸乙酯；
[0047] (3S，4S) -3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-乙烯基色满-3-羧酸乙酯；
[0048] 3_(4_甲氧基苯甲酰氨基)_2_氧代-3,3a，4,5_四氢-2H-环戊二烯并[de]苯并吡 喃-3-羧酸乙酯；
[0049] (3R，3aR)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基）-2_氧代-3,3&，4,5-四氢-2!1-环戊二烯并 [de]苯并吡喃-3-羧酸乙酯；
[0050] (3S，3aS)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基）-2_氧代-3,3&，4,5-四氢-2!1-环戊二烯并 [de]苯并吡喃-3-羧酸乙酯；
[0051 ] 3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯乙基)2_氧代色满-3-羧酸乙酯；
[0052] (3R，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-(4_甲基苯乙基)2_氧代色满-3-羧酸乙酯； [0053] (3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-(4_甲基苯乙基)2_氧代色满-3-羧酸乙酯； [0054] 3-(4_甲氧基苯甲酰氨基）-2_氧代-4-(4-(l-对甲苯磺酰基-1H-1，2,3-三唑-4-基)苯基)色满-3-羧酸乙酯；
[0055] (3R，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(4-(l-对甲苯磺酰基-1H-1，2,3-三唑-4-基)苯基)色满-3-羧酸乙酯；
[0056] (3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-(4-(l-对甲苯磺酰基-1H_1，2,3-三唑-4-基)苯基)色满-3-羧酸乙酯。
[0057]本发明还涉及一种式I所示化合物、其立体异构体或其混合物形式的制备方法，特 征在于式I由邻羟基苄醇化合物A和吖内酯化合物B在催化剂的作用下通过[4+2]环化反应 制得：
[0059] 其中，催化剂可选为磷酸或手性磷酸，优选为磷酸二苯酯、R-CPA或S-CPA13R-CPA:
[0060] 其中，催化剂的用量为A的5~20mol%，B与A的摩尔比为1:1~2:1，反应在有机溶 剂下进行。
[0061 ]该反应对有机溶剂没有特别的要求，能够制备得到本发明式I化合物的有机溶剂 皆可，优选二氯甲烷、甲苯。
[0062] 该反应对温度没有特别的要求，能够制备得到本发明式I化合物的温度范围皆可， 优选室温。
[0063] 本发明探索发现，磷酸二苯酯催化条件下，通过邻羟基苄醇A和吖内酯B的[4+2]环 化反应，可以高效、高选择性地合成式I结构的3，4-二氢香豆素类化合物；当选择R-CPA手性 磷酸催化时，可以高效、高对映选择性地合成式Ia结构的手性3，4_二氢香豆素类化合物；当 选择S-CPA手性磷酸催化时，可以高效、高对映选择性地合成式Ib结构的手性3，4_二氢香豆 素类化合物。
[0064]本发明还发现，本发明涉及的3,4_二氢香豆素类化合物对!1叩62(肝癌细胞系）； MG63(骨肉瘤细胞系）；SW620(胶质瘤细胞系）等三种常见肿瘤细胞生长具有抑制作用，因 此，本发明涉及的化合物可用于制备抗肿瘤药物中的应用，优选的，可用于制备治疗肝癌、 骨肉瘤、胶质瘤或其他恶性肿瘤的药物的应用。
[0065]发明的详细说明
[0066]除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
[0067] "烷基"指饱和的脂族烃基团。包括1至6个碳原子的直链或支链基团。例如甲基、乙 基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷 基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
[0068] "环烷基"指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环（"稠 和"环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或 多个环具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环 戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。
[0069] "芳基"表示6至10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共辄的π电子系 统。"芳基"包括：
[0070]六元的碳芳香环，如，苯；
[0071 ] 双环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，萘，讳和1，2，3，4-四氢喹啉。
[0072] "杂芳基"表示5至10个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个 选自N、0或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共辄的π电子系统。杂芳基的例子， 包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三唑、嘧啶、吡啶、吡啶酮、咪啶、吡 嗪、哒嗪、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻 吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为噻吩、三唑。
[0073] "烯基"表示具有1个或多个双键的直链或支链烃基。典型地为C2-C6烯基，例如乙烯 基、稀丙基、丁烯基、丁 ^烯基、戊烯基或己烯基。
[0074] "炔基"表示具有1个或多个三键的直链或支链烃基。典型地为C2-C6炔基，例如乙炔 基、丙炔基、丁炔基。
[0075] "烷氧基"表示-0-(未取代的烷基)和-0(未取代的环烷基）。代表性的实例包括但 不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
[0076] "卤素"表示氟、氯、溴或碘。
[0077] 在一些实施方案中，"被一个或多个基团取代"是指在指定的原子或基团中的一 个、两个、