吡啶基嘧啶类化合物及其合成方法与应用
【技术领域】
[0001 ]本发明属有机合成和药物合成技术领域，涉及吡啶基嘧啶类化合物及其合成方法 与应用。
【背景技术】
[0002] 蚜虫是农作物上的一类重要害虫，由于化学农药的不合理使用，蚜虫对其产生了 较强的抗药性。而植物源农药以其对害虫的作用机制独特、不容易产生抗药性以及对天敌 及人、畜低毒，无残留污染等优点，被称为"绿色农药如除虫菊酯是从除虫菊(Tanacetum cinerariaefol ium)花提取的油树脂，除虫菊酯在阳光中的紫外线照射下非常不稳定，从而 限制了其在田间应用，经过化学修饰而成的拟除虫菊酯则能够在日光下保持稳定，从而扩 大了使用范围。拟除虫菊酯类农药的化学结构与作用机制已与原来的除虫菊酯有很大差 异。拟除虫菊酯是通过对天然产物进行修饰、开发新型农药的成功范例，是应用最广泛的植 物源农药，在植物源农药中的应用比例约占80%。
[0003] 嘧啶类化合物广泛存在于自然界，如磺胺嘧啶、巴比妥、维生素出等。嘧啶类化合 物在农业上可作为杀虫剂、杀菌剂、除草剂等，由于其高效、低毒、广谱和作用方式独特，它 是农药创制研究中一个十分活跃的领域。在医药领域，嘧啶类化合物主要集中在抗肿瘤和 病毒两个方面，包括十分重要的抗乙肝病毒品种和抗HIV品种，在治疗其它疾病方面，嘧啶 类化合物也有不俗表现。美国Dow公司于20世纪八十年代中后期开发的化合物喹螨醚对害 螨类均表现较高活性，对棉红蜘蛛卵和能动型螨24小时LC 5q为2.8mg/L和2.3mg/L，兼有快速 击倒作用和长期持效作用，对柑桔树，苹果树红蜘蛛有较好的防治效果，持效期长，对天敌 安全;2011年，Dow公司开发的嘧啶化合物，对甜菜夜蛾、烟芽夜蛾、果蝇和埃及伊蚊具有有 效地防治作用。
[0004] 吡啶本身在医药上可生产头孢立新，强的松，醋酸地塞米松，磺胺类硫酸哌酸，氢 化可的松，碘苷，黄体酮，氟哌酸，维生素4、0 2、03，头孢4号等40余种常用医药的合成原料。吡 啶还可合成溴代十五烷基吡啶，用于生产青霉素去乳剂和发酵沉淀剂等。
【发明内容】
[0005] 发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供吡啶基嘧啶类化合 物，使其能够满足杀虫活性需求。本发明的另一目的在于提供上述化合物的合成方法。本发 明还有一目的是提供上述化合物的应用。
[0006] 技术方案:为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
[0007] 吡啶基嘧啶类化合物，包括5，6，7，8-四氢-4-(3'-吡啶基)-7，7-二甲基-6，8-桥亚 甲基喹唑啉-2-胺(化合物I)和5，6，7，8-四氢-4-(V -吡啶基)-7，7-二甲基-6，8-桥亚甲基 喹唑啉-2-胺(化合物II )，结构式分别为：
[0009 ]所述的P比啶基啼啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0011] 1)诺蒎酮与3-吡啶甲醛或4-吡啶甲醛进行羟醛缩合，得到3_(3~吡啶）亚甲基诺 蒎酮或3_(4'-吡啶)亚甲基诺蒎酮；
[0012] 吡啶）亚甲基诺蒎酮或吡啶）亚甲基诺蒎酮与盐酸胍在控温条件 和碱催化条件下得到吡啶基嘧啶类化合物5,6,7,8_四氢吡啶基)-7,7_二甲基-6， 8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺和5，6，7，8-四氢-4-( V -吡啶基)-7，7-二甲基-6，8-桥亚甲基喹唑 啉-2-胺。
[0013] 所述的5，6，7，8-四氢-4-(3'-吡啶基)-7，7-二甲基-6，8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺和 5，6，7，8-四氢-吡啶基)-7，7-二甲基-6，8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺的合成方法，具体 包括以下步骤：
[0014] 1)将诺蒎酮0.1mol、3-吡啶甲醛或4-吡啶甲醛0.1~0.2mol、1.0~3. Og叔丁醇钾 和30~50mL乙醇依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，在氮气保护下 在0~100°C范围内进行反应；
[0015] 2)反应物用0.5~I.OL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后 再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥去水份;过滤去除干燥剂后浓缩回收溶 剂，得到吡啶)亚甲基诺蒎酮或3-W-吡啶)亚甲基诺蒎酮粗产物；
[0016] 3)3-(3~吡啶）亚甲基诺蒎酮或3-(4~吡啶）亚甲基诺蒎酮粗产物在甲醇溶剂中 进行重结晶，得到精制吡啶)亚甲基诺蒎酮或吡啶)亚甲基诺蒎酮；
[0017] 4)将O.Olmol的3-α-啦啶）亚甲基诺蒎酮或3-W-啦啶）亚甲基诺蒎酮、0.02mol 盐酸胍、60~90mL叔丁醇和3. Og叔丁醇钾依次加入配有搅拌器和回流冷凝器的单口烧瓶 中，回流反应2~6h，用GC跟踪检测，直到3-(3~吡啶）亚甲基诺蒎酮或3-(f -吡啶）亚甲基 诺蒎酮转化率达到95 %后停止反应；
[0018] 5)反应物用0.5~I.OL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后 再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥去水份;过滤去除干燥剂后浓缩回收溶 剂，得到吡啶基嘧啶粗产物。吡啶基嘧啶粗产物在甲醇溶剂中进行重结晶，得到精制吡啶基 嘧啶类化合物。
[0019] 所述的吡啶基啼啶类化合物在制备杀虫剂或抑菌剂中的应用。
[0020] 有益效果：与现有技术相比，本发明利用天然可再生资源β-蒎烯衍生物诺蒎酮为 原料，制备出新型的吡啶基嘧啶类化合物，该类化合物在杀虫农药或杀菌剂中的具有广泛 的用途，拓展松节油的应用领域，提高松节油的利用价值。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例进一步阐明本发明。
[0022] 实施例15，6，7，8-四氢-4-(3'-吡啶基)-7，7-二甲基-6，8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺 (化合物I)的制备
[0023] 将诺薇酬0.0 lmol、3_吡啶甲酸0.1~0.2mol、1.0~3. Og和30~50mL乙醇依次加入 配有温度计和回流冷凝器的IOOmL三口烧瓶中，用带有磁力搅拌的油浴锅搅拌加热至回流 反应2-6h左右，至诺蒎酮转化率达95%以上(GC跟踪检测）。反应物用0.5~1.0 L乙酸乙酯萃 取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫 酸钠干燥除水;过滤去除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到吡啶)亚甲基诺蒎酮;依次将 0. Ο?πιο?β-α -吡啶)亚甲基诺薇酮、0.02mol盐酸胍、2.0~4. Og叔丁醇钾和120mL叔丁醇加 入配有温度计和回流冷凝器的250mL三口烧瓶中，搅拌回流加热2-6h，至吡啶）亚甲 基诺蒎酮转化率95%以上(GC跟踪）。反应物用0.5~1.0 L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用 蒸馏水洗涤至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥去水份;过滤 去除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到5,6,7,8_四氢吡啶基)-7,7_二甲基-6,8-桥亚甲 基喹唑啉-2-胺，纯度98 · 5 % (GC)，m · p · 188 · 0~189 · 0°C。
[0024] 该化合物的结构表征具体数据如下：1H NMR(DMS0，300MHz )δ(ppm): 〇 · 70(s，3H)， 1.25(d，J = 4.8Hz，lH)，1.36(s，3H)，2.29~2.31(m，lH)，2.61~2.67(m，2H)，2.72(d，J = 8·1Ηz，1Η)，2.84(d，J=8.1Hz，lH)，6.40(s，2H)，7·48~7.50(m，lH)，8·05~8.07(m，lH); 8.62~8.63(m，lH)，8.84(s，lH) ;13CNMR(DMS0,75MHz)S(ppm):20.05,25.50,28.46,29.21， 38.14,38.85，39.13，39.40，39.68,39.96，49.41，112.24,123.11，134.14,135.76,148.96， 149.38,159.76,161.40,175.69 ； IR(KBr )： 3306,3157(vN-H, NH2), 2941 (vasC-H, CH2) ,1659 (vc=N)，1571，1543(vc=c，芳环C = C环伸缩振动），1479(vasC-h，CH2)，1368(v asC-h，CH3)，1337 (杂环骨架振动），1228(v G-G，C-C骨架伸缩振动），1022(vG-N)，799(k- H，芳环C-H面外弯曲振 动）；MS(70eV)m/z(%):266(M+，40)，251(34)，223(100)。
[0025] 实施例25,6,7,8_四氢^-(V-吡啶基)-7,7_二甲基-6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺 (化合物Π )的制备
[0026]将诺薇酬0 · Olmol (1 · 38g)、4_吡啶甲酸0 · 1 ~0 · 2mol、1 · 0~3 · Og和30~50mL乙醇 依次加入配有温度计和回流冷凝器的IOOmL三口烧瓶中，用带有磁力搅拌的油浴锅搅拌加 热至回流反应2-6h左右，至诺蒎酮转化率达95%以上(GC跟踪检测）。反应物用0.5~1.0 L乙 酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相 用无水硫酸钠干燥除水;过滤去除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到吡啶）亚甲基诺蒎 酮；依次将0.01111〇13-(4~吡啶）亚甲基诺蒎酮、0.02111〇1盐酸胍、2.0~4.(^叔丁醇钾和 120mL叔丁醇加入配有温度计和回流冷凝器的250mL三口烧瓶中，搅拌回流加热2-6h，至3-(V-吡啶)亚甲基诺蒎酮转化率95%以上(GC跟踪）。反应物用0.5~I.OL乙酸乙酯萃取3次， 合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干 燥去水份;过滤去除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到5,6,7,8_四氢^-(V-吡啶基)-7,7_二甲 基-6，8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺，纯度98 · 8 % (GC)，m · p · 194 · 2~195 · 0°C。
[0027] 该化合物的结构表征具体数据如下：1H NMR(DMS0，300MHz )δ(ppm): 〇 · 70(s，3H)， 1.25(d，J = 4.8Hz，lH)，1.36(s，3H)，2.28~2.31(m，lH)，2.61~2.84(m，4H)，6.45(s，2H)， 7.63(d，J = 4.2Hz，2H)，8.67(d，J = 4.2Hz，2H);13CNMR(DMS0,75MHz)S(ppm):20.99,25.48， 28 · 33，29 · 19，38 · 15，38 · 85，39 · 12，39 · 40，39 · 71，39 · 96，49 · 44，112 · 11，121 · 56，121 · 65， 122·84，145·78，149.58,159.87,161.40,175.94;IR(KBr):3299,3117(v n-h，NH2)，2913 (vasC-η，CH 2)，1649(vc=N)，1584，1547(vc=c，芳环C = C环伸缩振动），1472 (vasC-η，CH2)，1405 (vsC-H，CH 3)，1375(vasC-H，CH3)，1331 (杂环骨架振动），1220(vc-c，C-C骨架伸缩振动），106