一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，属于药品技术领域。
【背景技术】
[0002] 利拉利汀是一种选择性二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂，可显著控制血糖，市场前 景较好。其结构如下式(1)所示：
[0004] 美国专利US7407955公开：以（e)为底物与(R)-3-叔丁氧羰基保护的氨基化合物反 应，再用三氟乙酸脱去叔丁氧羰基保护基得到利拉利汀，此路线反应路线长，三氟乙酸用量 大，工业化生产成本高。
[0005] 专利W02013098775公开：以（e)为底物与(R)-3-氨基哌啶反应，但中间体的制备过 程过于复杂，且最终产品纯度低，需要增加手性拆分，此路线使用手性试剂，价格贵，路线 长，不适合工业化生产。
[0006] 中国专利CN104844603提到：（c)与（d)反应，不经处理，再直接加入(R)-3-氨基哌 啶，经尝试发现，此反应生成式(2)和式(3)两种杂质，此杂质与利拉利汀性质相似，较难除 去，终产物需要进行重结晶。
[0008] 且此发明中，无法对关键中间体进行有效的控制，不宜进行原料药的申报和生产。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题是提供提供一种操作简便，收率、手性纯度高，适合于 工业化生产的利拉利汀的制备方法。
[0010] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种高纯度利拉利汀的简易制备方 法，包括：
[0011] 步骤一:化合物a与化合物b在有机溶剂中，碱性条件下，以预设温度反应生成化合 物c，经TLC检测反应完全后，不经处理，直接加入化合物d，经TLC检测反应完全后，过滤，得 到化合物e的纯品，其反应式为：
[0012]
[0013]步骤二:取步骤一得到的化合物e与(R)-3_氨基哌啶二盐酸盐放入有机溶剂中，在 碱和催化剂存在的条件下，以预设温度反应，得到含有利拉利汀的溶液，其反应式为：
[0015] 步骤三:取步骤二得到的含有利拉利汀的溶液，在酸性条件下成盐溶于水中，体系 pH值= 5-6，再在碱性条件下游尚，体系pH值=12，用有机溶剂从水中萃取、蒸干，得利拉利 汀纯品。
[0016] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0017] 进一步，在步骤一中，所述有机溶剂为N，N_二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的 一种。
[0018] 进一步，在步骤一中，化合物a、化合物b、化合物d和碱的投料摩尔比为n(a) :n(b): n(d):nG^) = l:(l-1.05):(l-1.05):(2-2.1)。
[0019] 进一步，在步骤二中，所述有机溶剂为甲苯或甲基异丁基甲酮中的一种。
[0020] 进一步，在步骤二中，所述催化剂为三乙基硼、二乙基甲氧基硼中的一种或两种的 混合物。
[0021] 进一步，在步骤一和步骤二中，所述预设温度分别为90-110°C，优选为95-105°C。 [0022]进一步，在步骤三中，在酸性条件下成盐所用的酸为质量分数5%-10%的稀盐酸 或质量分数5 % -10 %的稀硫酸中的一种。
[0023]进一步，在步骤三中，所述萃取用的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中 的一种。
[0024] 进一步，在步骤一、步骤二和步骤三中，所述碱指三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、 氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种的混合物。
[0025] 本发明的有益效果是：
[0026] 本发明提供了一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，使用一锅法制备中间体能有 效提高反应收率，简化操作，通过催化剂三乙基硼的加入，避免了利拉利汀异构体的生成， 保证了产品手性纯度，此反应原料易得，反应过程中，可以得到固体关键中间体，适合原料 药申报和生产的相关要求，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0027]以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限 定本发明的范围。
[0028] 实施例1
[0029] 2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黄嘌呤）、32.6g (0.245111〇1)化合物匕（1-溴-2-丁炔）、63.38(0.490111〇1)二异丙基乙胺和57(^11二甲基甲 酰胺，升温至95-105°C，保温搅拌4小时，TLC监测无8-溴-3-甲基黄嘌呤剩余(Rf (8-溴-3-甲 基黄噪呤）=0.4，Rf (反应液）=0.6，展开剂：甲苯/无水乙醇= 6/1，体积比），加入47.2g (0.245mol)化-合物d(2-(氯甲基)-4_甲基喹唑啉），继续在95-105°C保温搅拌3小时，TLC监 测无化合物c(8-溴-7-丁-2-炔-1-基-3-甲基-3，7_二氢-IH-嘌呤-2,6-二酮)剩余(Rf (化合 物幻=0.6，1^(反应液）=0.7，展开剂：甲苯/无水乙醇=6/1，体积比），将反应液降温至5-25°C，向体系中慢慢滴加600g自来水，15-25°C搅拌0.5小时，过滤，甲苯淋洗，所得固体70°C 真空干燥后，得到化合物e(8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7_二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑 啉基）甲基]-IH-嘌呤-2，6-二酮）：105.5g，HPLC纯度99.9 %，收率95 %。
[0030] 取30.(^(0.066111〇1)上述化合物6，11.48(0.066111〇1)1?-3-氨基哌啶二盐酸盐， 27.3 8(0.198111〇1)碳酸钾，24(^甲基异丁基甲酮和28三乙基硼，加入比三口瓶中，升温至95-100°C，保温搅拌IOh，TLC监测反应完全后(Rf (化合物e) = 0.7，Rf (反应液）=0.1，展开剂： 甲苯/无水乙醇= 6/1，体积比），降温至20-30°C，滴加质量分数10%的盐酸溶液200g调节体 系pH= 5-6，分液，收集下层水相，向水相中滴加入质量分数10 %的氢氧化钠150g，调节体系 pH=12,大量固体出现，用200g*2的二氯甲烷萃取产品两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 滤除干燥剂，滤液30°C、真空脱除溶剂，得利拉利汀纯品28.7g，收率92%，HPLC纯度99.8%， 产品ee值99.6%。ee值为对映异构体过量百分含量，衡量有一个手性碳化合物的手性纯度。
[0031] MS:[M+H] + = 473.29
[0032] 1H-NmrGOOMHz，CDCl3)S :8.05(d，lH)，7.90(d，lH)，7.75-7.80(m，lH) ,7.45-7.50 (m，lH)，5.58(s，2H)，4.90(s，2H)，3.75(d，lH)，3.65-3.70(m，4H)，3.10(m，2H)，2.90(m，4H) 1.80-1.90(m，9H)〇
[0033] 实施例2
[0034] 2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黄嘌呤）、32.6g (0.245111〇1)化合物匕（1-溴-2-丁炔）、63.38(0.490111〇1)二异丙基乙胺和57(^11二甲基甲 酰胺，升温至90_100°C，保温搅拌5小时，TLC监测无8-溴-3-甲基黄嘌呤剩余(Rf (8-溴-3-甲 基黄噪呤）=0.4，Rf (反应液）=0.6，展开剂：甲苯