噻吩[2,3-c]吡啶衍生物及其作为CDK激酶抑制剂的用图

文档序号:9779367阅读:753来源:国知局
噻吩[2,3-c]吡啶衍生物及其作为CDK激酶抑制剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent Kinase,⑶K)抑制剂的合成及其应用。这类化合物对⑶K激酶具有高效的和高选 择性的抑制作用,可以应用于降低或抑制细胞中的CDK激酶的活性,治疗或者预防由CDK激 酶介导的癌症相关疾病。
【背景技术】
[0002] 肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失控有关系。几乎所有癌基因、抑癌基因 的功能效应最终都会集中到细胞周期上来。因此,肿瘤是一类细胞周期性疾病,调节和阻断 细胞周期是治疗肿瘤的重要途径之一。
[0003]目前已经发现的和细胞周期调控有关的分子很多,其中细胞周期蛋白依赖性激酶 (Cyclin-Dependent Kinase,Q)K)是细胞周期调控的核心分子。⑶K激酶是催化亚单位,是 一类丝氨酸/苏氨酸激酶,作为细胞内重要的信号传导分子,参与细胞周期的不同时期。研 究表明,以CDK激酶为中心的细胞周期调控中,任何环节的异常都会引起细胞周期异常,最 终引起肿瘤的发生。CDK家族目前有21个亚型,通过与其调节型亚单元细胞周期蛋白 (cyclin)结合发挥作用。CDK激酶各种亚型的功能,除了作用于细胞周期之外,还包括对转 录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。基于CDK激酶在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中 所起到的关键作用,CDK激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。 [0004]在参与细胞周期的CDK激酶亚型中,CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的 细胞周期突变主要存在于Gl期和G1/S期转化过程中,CDK4/6与cyclin D形成的复合物,通 过抑癌基因 Rb产物pRb磷酸化,释放结合的转录因子E2F,启动与S期有关的基因转录,促使 细胞通过检验点,并从Gl期向S期转移。大约80 %的人类肿瘤中cycl in D-CDK4/6-INK4-Rb 通路异常。这条通路的改变,加速了 Gl期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因 此,对该通路的干预成为一种治疗策略,CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿 瘤靶点的优势在于:大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖,但CDK4/6的抑制剂不表 现出pan-CDK抑制剂的细胞毒性,如骨髓抑制和肠道反应;临床前实验表明,如果细胞 cyclin D水平升高或者P16INK4a失活,能够增加细胞对药物的敏感性,由于肿瘤细胞相对 于正常细胞存在上述现象,所以一定程度上增加了药物的靶向性。目前市场上具有代表性 的CDK4/6激酶抑制剂有:辉瑞的Palbociclib(2015年上市),诺华的Ribociclib(III期)和 礼来的Abemaciclib(III期)。
[0006] 在参与细胞周期的⑶K激酶亚型中,CDK9同样发挥着不可替代的作用。⑶K9激酶是 一种转录的激酶,RNA转录的调控过程中涉及到⑶Κ9激酶和cyclin T复合物。作为正向转录 延长因子的催化亚单元,CDK9/cyclin T复合物磷酸化两个延长抑制因子DSIF和NELF。目前 市场上没有⑶K9抑制剂,只有一些抑制剂处于临床前研究。这些抑制剂虽然对⑶K9有抑制 剂作用,但同时对其他CDK激酶也有抑制作用,会产生潜在的副作用。因此选择性抑制CDK9 激酶具有挑战性,也是非常有前景的领域。
[0007] 为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的,更好的满足市场需求,需要开发出新一代 的高效低副作用的CDK4/6抑制剂和CDK9抑制剂。

【发明内容】

[0008] 本发明公开了一类选择性CDK4/6抑制剂和CDK9抑制剂,药效学实验发现本发明化 合物具有很好的抑制活性,为CDK激酶作为脑癌的治疗提供了可能性。
[0009] 本发明的CDK激酶抑制剂结构式如下:
[0011] 其中)(代表CH或N;
[0012] R1代表甲基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲氧基环戊基、1-环戊烯基或3-并环 [3.1 ·0]己烷基;
[0016] 当X为N时,R4优选代表H,R3优选代表
[0017] 当X为CH时,R3优选代表H,R4优选代表:
[0018] 本发明的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐,优选下列任一结构的化合物或 其药学上可接受的盐:
[0019]

[0023] 其中妒、妒、1?3、1?4、乂的定义同前。
[0024] 本发明的化合物其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或者它们的立体异构体 具有同样的功效,可用于治疗或者预防由CDK4/6和/或者CDK9激酶介导的相关疾病。所述由 CDK4/6和/或者CDK9激酶介导的相关疾病优选癌症,更优选脑癌。
[0025] 本发明还提供一种药物组合物,其包括药物有效剂量的本发明的化合物或其盐和 药学上可接受的载体。
[0026] 本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂,如片 剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂,可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂 等常用药用辅料。
[0027] 本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
[0028] 一般地,本发明的化合物用于治疗时,人用剂量范围为Img~1000 mg/天。也可根据 剂型的不同和疾病严重程度,使用剂量超出该范围。
[0029] 下面是本发明化合物的体外酶学活性实验:
[0030] 测试物:本发明的化合物1~11。
[0031 ]对照药:Palbociclib 和 Ribociclib。
[0032]实验方法:采用时间分辨荧光共振能量转移的方法进行CDK4/6激酶的抑制活性测 定。
[0033] 结果见表1
[0034]表1本发明化合物和对照药的体外酶学抑制活性(IC50)
[0036]由表1可见,本发明的化合物具有CDK4/6激酶和CDK9激酶的抑制活性。
【具体实施方式】 [0037] 实施例1
[0038]化合物1的制备方法中间体I-I的制备
[0040]在100此单口瓶中加入化合物5]\11(5.0(^,43.8111111〇1,1.06.9.),乙腈(]\^〇~) (25mL),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(11.32g,87.6mmol,2.0e.q. ),0-苯并三氮唑-Ν,Ν,Ν', Ν'-四甲基脲四氟硼酸〇81'1])(14.768,45.99臟〇1,1.056.9.),氮气保护下室温(15°〇搅拌 0·5h,加入MeCN(25mL)溶解的化合物SM2(52·6mmol,l·2e·q·)和DIPEA(5·66g,43·8mmol, I · Oe · q ·),室温搅拌12h。浓缩干MeCN,加入EA(50mL),O · IN的NaOH水溶液洗涤(IOOmL X 2), 0.1 N HCl水溶液洗涤(IOOmLX2),有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩干,PE:EA = 3: 1柱层析提纯得到无色透明液体I-I,4.80g,收率84.3%。
[0041 ] 中间体1-2的制备
L〇〇43J 在250mL的四口瓶中加入化合物SM3(2 · OOg,19 · 8mmoI,1 · 3e · q ·),THF(20mL),氮气 保护,降温至 _78°C,滴加 THF(20mL)稀释的 11-8111^(2.517.311^),保温111,加入1-1(3.118, 15.2mmol,1.0 e. q.),保温0.5h,升至室温(10°C)搅拌IOh。加入50mL饱和氯化铵水溶液,分 液,水相EA萃取(50mL X 2 ),合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩干,PE: EA= 15:1柱层析 提纯得无色透明油状物1-2,2. IOg,收率60.7%。
[0044] 中间体1-3的制备
[0046]在25!1^单口瓶中加入1-2(0.5(^,2.2111111〇1,1.〇6 4.),1'冊(511^),巯基乙酸乙酯 (0 · 32g,2 · 6mmol,1 · 2e · q ·),氮气保护,冰浴降温至0°C,加入NaH( 0 · 18g,4 · 4mmol, 1.0e.q.),加热至回流反应12h。冷却至室温,将反应液倒入冰水(15mL)中,加入EA(IOmL), 饱和食盐水(IOmL)分液,水相用EA萃取(20mL X 2 ),合并有机相,无水硫酸镁干燥,浓缩干, PE: EA= 10:1柱层析提纯得到淡黄色油状物1-3,46mg,收率:6.75 %。
[0047] 中间体1-4的制备
[0049] 在25mL单口瓶中加入I_3(46mg,
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