一种双磷酸酯唑类衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种唑类衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 含磷的有机分子是常见的药效基团，广泛存在于各种具有生理活性天然产物和合 成药物中，同时也是构成各种功能材料的片段。如在农药工业中，目前最高效的杀虫剂-草 甘膦的结构中含有磷酸基团。在医药领域，其中，含磷酸酯的噁唑、噻唑、咪唑及其衍生物广 泛应用于荧光，杀虫剂等领域。因此，在这些分子中高效引入膦酸基团具有重要的理论意义 及工业实用价值。目前，引入磷酸基团的方法有：
[0003] 方法一:米切利斯-阿布佐夫反应，以亚磷酸三乙酯及卤代芳烃为起始原料，加热 数小时可以得到目标产物。虽然该方法有较高的收率，不需要使用催化剂，但需要使反应底 物预官能化（Michaelis，A. ;Kaehene，R.Chem.Ber· 1898,31，1408. (b) Arbuzov, A.E.J.Russ.Phys.Chem.Soc.1906,38,687)〇
[0004] 方法二，通过亚磷酸酯与四氯化碳合成膦酰氯，通过膦酰氯中间体在碱的作用下 与胺或醇(酚)羟基反应合成磷酰胺。
[0005] 方法三，通过Cross-Coupling实现卤代芳经与亚磷酸二乙酯的反应，从而构建含 膦化合物，这类反应同样需要底物的预功能化积极过渡金属的催化来实现(Xiang Li,Fan Yang，*Yangjie Wu，and Yusheng Wu;0rg.Lett，2014，16,992;Gao，Y.;Wang，G.;Chen，L·; XujP.；Zhao,Y.；Zhou jY.；Han,L.-B.J.Am.Chem.Soc.2009,131,7956；Rongqiang Zhuangj Jian XujZhenshi Cai,Guo TangjMeijuan FangjYufen Zhao,0rg.Lett,2011,13,2110； Jian Xu,Pengbo Zhang ,Yuzhen Gao,Yiyin Chen,Guo Tang , Yuf en Zhao, J.Org.Chem.2013,78,8176；Jia YangjTieqiao ChenjLi-Biao Han，J.Am·Chem.Soc·， 2015，137，1782)〇
[0006] 方法四，通过氧化偶联反应来实现膦酸化合物的构建(Xia Mi ,Mengmeng Huang， Jianye Zhang,Chenyang WangjYangjie Wu,Org.Lett,2013,15,6266；Bo Zhang, Constantin Gabriel Daniliuc,Armido Studer，Org·Lett，2014，16，250;Chang-Bing XiangjYong-Jun BianjXue-Rong MaojZhi-Zhen Huang,J.Org.Chem.2012,77,7706；Bin Yang，Ting_Ting Yang，Xi_An Li，Jun_Jiao Wang，Shang_Dong Yang，0rg.Lett，2013，15， 5204；Xia MijChenyang WangjMengmeng HuangjJianye ZhangjYusheng WujYangjie Wuj Org. Lett，2014，16，3356)。这类反应优势在于底物无需功能化，但是往往需要底物具有定 位基团，同时反应需要添加了大量的氧化剂。因此，在室温的反应条件下，通过高效的，高原 子经济性的反应来制备，特别是一次引入多个膦酸基团的方法具有重要的理论意义和广泛 的应用前景。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种双磷酸酯唑类衍生物的制备方法，简单高效。
[0012] 本发明所述的双磷酸酯唑类衍生物的制备方法，是以碘为促进剂，在有机溶剂中， 唑类衍生物与亚磷酸酯以1:1~3的摩尔比，在常温常压下反应10分钟;反应结束后抽干溶 剂，柱层析分离，洗脱剂:V/石油醚:V/乙酸乙酯= 5:1~1:1，得到双磷酸酯加成的唑类衍生 物。
[0013] 本发明所述唑类衍生物为噁唑衍生物、噻唑衍生物或咪唑衍生物的结构式为：
[0015]其中，χ = 0(氧）、s(硫）、NH(氨）；
[00? 0] R为氣、Cl~C4Q的脂肪基团（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基）、C4~C6Q内的 芳香基团（吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基）、烷氧基、羟基、硝基、胺基或者 卤素(氟、氯、溴，碘）。
[0017]亚磷酸酯的结构为：
[0019] R1、R2、R3为C1~C4〇内的脂肪基团，芳香基团。
[0020] 所述的促进剂为碘。促进剂的用量为唑类衍生物摩尔量的1-3倍。
[0021] 所述的有机溶剂可采用甲苯PhCH3、二甲苯、二氯甲烷CH2C1 2、氯仿CHCl3、四氯化碳 CCI4、1，2_二氣乙烧、1，4_二氧六环、乙臆、乙酿、乙二醇二甲酿DME、甲基叔丁基酿MTBE、氣 甲基吡咯烷酮NMP、甲基环戊基醚MCPE、四氢呋喃THF、N，N-二甲基甲酰胺DMF、N，N-二甲基乙 酰胺DMA或者二甲基亚砜DMSO等。
[0022] 本发明双磷酸酯加成的唑类衍生物的合成通式为：
[0023]
[0024]其中，x = 0(氧）、s(硫）、NH(氨）。
[0025]本发明相对于现有技术具有以下优点：
[0026] 1、本发明在碘为促进剂的促进下，由唑类衍生物与亚磷酸酯进行反应，通过亚双 磷酸酯加成的方法，一步即可高效得制备双磷酸酯加成的唑类衍生物，该反应原料及催化 剂廉价易得，合成工艺简单，是首次合成双磷酸酯唑类衍生物的方法；
[0027] 2、反应条件温和，室温及低温下都能反应。产率高(可达96 % )，易于工业化；
[0028] 3、反应迅速，10分钟类反应完毕。
[0029] 4、反应能在克级反应中实现。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。
[0031] 实施例1:双亚磷酸酯加成苯并噁唑的3aa制备。
[0032] 将苯并噁唑 la(60mg，0 · 5mmol)、l2( 190mg，0 · 75mmol)，亚憐酸三乙酯2a(250mg， 1.5mmol)，加入2.OmL乙腈中，室温下反应10分钟后停止反应，柱层析分离(采用硅胶柱;洗 脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1 )，得到纯品双亚磷酸酯加成苯并噁唑衍生物3aa。产物为无色 液体，产率90 %。
[0033] 4匪1?(4001他，0)(：13)37.00((1，了 = 7.2泡，1!1)，6.86((1^=15.2,7.2泡，3!1)， 6.27(dd，J= 19.2,8·0Ηζ，1Η) ,4.30-3 ·95(ι?，8H)，1.40-1 ·14(ι?，12H) .13C 匪R( 151MHz， CDC13)5151.50,151.44,132.06,132.05,123.78,122.04,I13.75,109.21,90.94,90.90, 89.64,89.60,63.93,63.90,63.89,63.86,63.67,63.64,63.62,63.58,16.43,16.42, 16.40,16.39，16.23，16.19,16.01，15.96. 31Ρ NMR(243MHz，CDC13)S11.19，-1.67。
[0034]其合成路线如下：
[0036]实施例2:双亚磷酸酯加成苯并噁唑的制备。
[0037]将苯并噁唑 la(60mg，0 · 5mmol)、l2( 190mg，0 · 75mmol)，亚憐酸三乙酯2a(250mg， 1.5mmol)，加入2.OmL乙腈中，室温下反应30分钟后停止反应，柱层析分离(采用硅胶柱;洗 脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1 )，得到纯品双亚磷酸酯加成苯并噁唑衍生物3aa。产物为无色 液体，产率87 %。数据表征同实施例1。
[0038] 实施例3:双亚磷酸酯加成苯并噁唑的3aa制备。
[0039] 将苯并噁唑la(60mg，0 · 5mmol)、KI (125mg，0 · 75mmol)，亚憐酸三乙酯2a(250mg， 1.5mmol)，加入2.OmL乙腈中，室温下反应30分钟后停止反应，柱层析分离(采用硅胶柱;洗 脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1 )，得到纯品双亚磷酸酯加成苯并噁唑衍生物3aa。产物为无色 液体，产率〇 %。数据表征同实施例1。
[0040] 实施例4:双亚磷酸酯加成苯并噁唑的3aa制备。
[0041 ]将苯并噁唑la(60mg，0 · 5mmoI)、NIS( 168mg，0 · 75mmol)，亚憐酸三乙酯2a(250mg， 1.5mmol)，加入2.OmL乙腈中，室温下反应30分钟后停止反应，柱层析分离(采用硅胶柱;洗 脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1 )，得到纯品双亚磷酸酯加成苯并噁唑衍生物3aa。产物为无色 液体，产67 %。数据表征同实施例1。
[0042] 实施例5:双亚磷酸酯加成苯并噁唑的3aa制备。
[0043]将苯并噁唑la(60mg，0 · 5mmoI)、NaI(122mg，0 · 75mmol)，亚憐酸三乙酯2a(250mg， 1.5mmol)，加入2.OmL乙腈中，室温下反应30分钟后停止反应，柱层析分离(采用硅胶柱;洗 脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1 )，得到纯品双亚磷酸酯加成苯并噁唑衍生物3aa。产物为无色 液体，产率0 %。，产率80 %。数据表征同实施例1。
[0044] 实施例6:双亚磷酸酯加成苯并噁唑的3aa制备。
[0045]将苯并噁唑la(60mg，0 · 5mmoI)、LiI(104mg，0 · 75mmol)，亚憐酸三乙酯2a(250mg， 1.5mmol)，加入2.OmL乙腈中，室温下反应30分钟后停止反应，柱层析分离(采用硅胶柱;洗 脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1 )，得到纯品双亚磷酸酯加成苯并噁唑衍生物3aa。产物为无色 液体，产率0 %。产率73 %。数据表征同实施例1。
[0046] 实施例7:双亚磷酸酯加成苯并噁唑的3aa制备。
[0047]将苯并噁唑la(60mg，0 · 5mmol)、PhI (0Ac)2(242mg，0 · 75mmol)