二茂铁骨架n,n配体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类基于二茂铁骨架的新型手性Ν，Ν配体，属于不对称催化合成领域。
【背景技术】
[0002] 在众多用于构建配体的手性骨架中，二茂铁因其高度热稳定性、化学稳定性、和易 修饰以及特殊的电子效应、立体化学等特点，在不对称催化反应中得到了广泛的应用。二 茂铁配体的种类多种多样，按不同的取代位置、取代基的数目以及配位原子不同可细分为 不同类型的配体。
[0003] 已开发的二茂铁手性配体中，绝大多数为双膦配体和膦-杂原子双齿配体，典型的 例子如Walphos，Chenphos和TriPhos等。有关二茂铁为骨架的手性N,N-配体的报道却极为 罕见。众所周知，Ν，Ν-配体因其稳定性、合成简便、应用广泛等特点在不对称催化领域中一 直备受关注。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一类原料易得、合成简便、催化活性高、手性诱导作用强的 二茂铁Ν，Ν-配体，该类配体包含多个手性因素，也存在着潜在的氢键给体，在反应中可与底 物形成次级相互作用进一步稳定反应过渡态，是一类高效的新型手性Ν，Ν-配体。
[0005] 本发明的另一目的是提供上述配体的制备方法。
[0006] 本发明还有一个目的是提供上述配体与钯原位配合物催化剂在不对称催化烯丙 基取代反应中的应用。
[0007] 本发明的实现过程如下： 结构通式(1)所示的二茂铁骨架手性N，N配体，
办为(：1-07的烷基、芳基或取代的芳基； R2为氢或C1-C7的烷基取代的硅烷基； R3为羟基或C1-C7的烷氧基； R4为氢、C1-C7的烷基、芳基或取代的芳基； 所述取代的基团选自苯基、苄基、萘基、C1-C7的烷基、C1-C7的烷氧基、卤素、硝基、羟 基。
[0008] 具体来说，R1为甲基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、2,4-二氯苯基、苄基、金刚烷 基;办为三甲基硅烷基或氢;R 3为甲氧基或羟基;R4中芳基选自苯基、苄基、萘基，C1-C7的烷 基、C1-C7的烷氧基、卤素、硝基、羟基取代的芳基。
[0009] 部分典型的二茂铁Ν，Ν-配体的结构归纳如下：
上述的二茂铁骨架手性N，N配体的制备方法，包括以下步骤： (1) 以二茂铁甲酸为原料，与手性氨基醇在三苯基膦、四氯化碳、三乙胺的存在下，生成 二茂铁-噁唑啉类化合物； (2) 上述二茂铁-噁唑啉化合物在正丁基锂作用下发生邻位锂化，与三甲基氯硅烷作 用生成关键中间体； (3) 上述中间体在正丁基锂作用下再次锂化后，加入吡啶甲醛或取代吡啶甲醛类化合 物，经柱层析分离生成二茂铁类N，N-配体。
[0010]合成路线如下：
本发明二茂铁骨架手性N，N配体可应用在钯催化的烯丙基烷基化反应中。
[0011]发明人在本发明的催化剂设计中，巧妙地将噁唑啉和吡啶两个砌块组装在二茂铁 骨架上，形成一类新型的二茂铁N，N_配体，同时引入了一个潜在的氢键给体，后者作为路易 斯酸，可与相关底物中的氢键受体之间形成的氢键，这种次级相互作用力对反应的催化活 性和立体选择性起着至关重要的作用。此外，借助二茂铁骨架独特的立体效应，在此类配体 中引入了面手性的因素，使此类配体变得结构高度可调，扩大了其潜在的应用价值。本发明 中涉及的二茂铁N，N-配体在钯催化的烯丙基取代反应中的应用，表现出了反应活性高、立 体选择性好、底物范围广泛等优势，显示了其在不对称催化领域的应用前景。
【具体实施方式】
[0012] 实施实例1:制备(R)-{2-[(S)_4-异丙基-4,5-二氢噁唑基]_3-(三甲基硅烷基)苯 基}_(2_吡啶基)-甲醇1和(S)-{2-[(S)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑基]-3-(三甲基硅烷基)苯 基}_(2_吡啶基)-甲醇Γ 步骤1: 250mL单口瓶中加入二茂铁甲酸(3.IOg, 13.5 mmol),经抽真空/充氮气循环后，加入 干燥二氯甲烷25mL，用注射器吸取草酰氯(2.40mL，27.0 mmol)于室温下搅拌，反应有气体 放出，20 m后反应液变为深红色，继续搅拌10 m后，旋蒸除去溶剂，得到的棕红色固体直接 溶于15mL二氯甲烧中，用长针头吸取后加入到（S)-缴氨醇（1.65g, 16.11 mmol)和三乙胺 (3.75 mL, 27.0 mmol)的二氯甲烷溶液中，在氮气保护下，室温搅拌过夜，所得深棕色混合 物水洗(2 X 30 mL)，无水Na2SO4干燥，所得粗产物柱层析纯化得到黄色固体3.6g，产率 84% 〇
[0013] 在上述得到的黄色固体(2.45 g)和三苯基膦(7.47 g)的乙腈溶液中（60 mL)，加 入三乙胺(4.8 ml)和四氯化碳(6.6mL)，所得混合物在氮气保护下室温搅拌过夜，加80mL水 淬灭，石油醚萃取(5 X 50 mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥，粗产物经柱层析纯化得到相 应的二茂铁-噁唑啉为浅黄色固体，共2.04g，产率89%。
[0014] 步骤 2: 取步骤1中得到的二茂铁-噁唑啉（2.04g，6.86 mmol)于一IOOmL干燥的史耐克管中， 抽真空，充氮气，加入干燥乙醚(20mL)，冷却至0°C，用长针头小心吸取正丁基锂（1.6M己烷 溶液，4.72 mL，7.55 mmol)缓慢加入上述反应管，在0°C下搅拌Ih后，用注射器吸取三甲 基氯化娃（〇.96mL, 7.55 mmol)，在0°C下搅拌Ih后自然升至室温，加入无水乙醚稀释反应 液，少量水淬灭反应，分离有机层，无水Na2SO 4干燥，旋蒸除去溶剂，柱层析纯化，共得橘红色 固体2.2g,产率87%。
[0015]步骤 3: 取以上橘红色固体粉末(2.Og, 5.41 mmol)于一 100 mL干燥的史耐克管中，抽真空，充 氮气，加入无水THF (15 mL)，在-78° C下缓慢加入正丁基锂（1.6M己烷溶液，3.72 mL， 5.95 mmol)，在此温度下搅拌Ih后，在此反应管中加入2-吡啶甲醛(0.57 mL，5.95 mmol), 在同一温度下反应2h后，反应液缓慢升至室温并搅拌过夜，用2mL甲醇淬灭，旋蒸除去溶剂， 柱层析纯化，分别得到目标产物1，为橘黄色固体，共976mg，产率38%;得到目标产物Γ为橘 红色固体，共1.03g，收率40%。
[0016]化合物I: [a] D25 =+367.5° (c=0.5，CH2CI2) ; m.p. 114.4-116 〇C; 1H 匪R (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.72-7.67 (m, 1Η), 7.19-7.17 (m, 1Η), 5.95 (s, 1Η), 4.54-4.41 (m, 1Η), 4.29 (s, 5Η), 4.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.24 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.99， 162.57， 148.28， 136.29， 122.09， 121.36， 95.28, 77.34, 77.23, 77.03, 76.71, 75.83, 75.42, 73.82, 73.40, 71.75, 70.70, 70.49, 32.86, 18.82, 18.56, 0.76; HRMS m/z calcd for C25H32FeN2O2Si [M+H]+ 477.1582, found 477.1664. 化合物Γ: [a] D25 =+216.7° (c=0.5, CH2CI2); m.p. 97.6-98.8 °C; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 5H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.27 (s, 9H). 13C 匪R (100 MHz, CDCl3) δ 168.99， 162.37， 148.19， 136.59， 122.16, 121.32， 100.65, 77.25, 74.73, 74.50, 73.76, 71.72, 71.67, 70.50, 70.33, 70.24, 32.99, 18.71, 18.35, 0.57; HRMS m/z calcd for C25H32FeN2O2Si [M+H]+ 477.1582, found 477.1664。
[0017] 实施实例2:制备(R)-{2-[(S)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑基]-3-(三甲基硅烷基)苯 基}_(2_吡啶基)-甲醇2和(S)-{2-[(S)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑基]-3-(三甲基硅烷基)苯 基} -(2_P比啶基)-甲醇2' 制备方法同实施实例1，分别得到目标产物2为红棕色发泡状固体，共1.12g，产率41%; 得到目标产物2 '为橘黄色固体，共945mg，产率37%。
[0018] 化合物2: [a] D25 =+396.3。（c=0.26，CH2CI2) ; 1H MlR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.75-7.69 (m, 2Η), 7.21 (td, J = 6.6, 5.8, 2.2 Hz, 1Η), 5.98 (s, 1Η), 4.46-4.41 (m, 2Η), 4.30 (s, 5Η), 4.21 (d, J = 2.5 Hz, 1Η), 4.15 (t, J = 8.5 Hz, 1Η), 4.07-3.99 (m, 2Η), 0.9 (s, 9Η), 0.27 (s, 9Η). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.88, 162.37, 148.38, 136.20, 122.14, 121.53, 95.00, 75.77, 75.55, 75.31, 73.65, 73.38, 72.49, 70.67, 68.66, 33.67, 25.89, 0.79; HRMS m/z calcd for C26H34FeN2O2Si [Μ+Η]+ 491.1739, found 491.1816. 化合物2'： [α] D25 =+184.5° (c=0.2, CH2CI2)，m.p. 133.2-134.4〇C; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.31 (s, 5H), 4.27-4.16 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.29 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.05, 162.39, 148.21, 136.56, 122.17, 121.36, 100.80, 75.31, 74.71, 74.64, 73.83, 71.88, 71.60, 70.62, 70.24, 68.53, 33.76, 29.71, 26.37, 25.71, 0.6; HRMS m/z calcd for C26H34FeN2O2Si [M+H]+ 491.1739，found 491.1816。
[0019] 实施实例3:制备(R)-{2-[(S)-4-苯基-4,5-二氢噁唑基]-3-(三甲基硅烷基）苯 基}-(2_吡啶基)-甲醇3和（S)-{2-[(S)-4-苯基-4,5-二氢噁唑基]-3-(三甲基硅烷基）苯 基}_(2_吡啶基)-甲醇3' 制备方法同实施实例I，分别得到目标产物3为红棕色发泡状固体，共1.33g，产率51%; 得到目标产物3 '为橘黄色固体，共873mg，产率32%。
[0020]化合物 3: [a] D25 = +3 3 6.2。（c=0.21，CH2CI2) ; 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1Η), 7.61-7.48 (m, 2Η), 7.35-7.28 (m, 3Η), 7.19-7.14 (m, 2Η), 5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1Η), 5.36 (t