具有抗菌活性的化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及新的化合物、包括所述化合物的药物组合物，W及其在药物中的应用， 尤其是作为能够治疗、预防或控制细菌感染的药剂。本发明还设及用于制备该化合物和组 合物的方法。
【背景技术】
[0002] 在本领域的现有技术中已知有大量表现出抗菌活性的物质。已知的抗菌药物的一 些例子包括哇诺酬(氣哇诺酬，糞晚酸）、头抱菌素（阿莫西林、头霉素、头抱他晚）、青霉素 (氨基青霉素 S、簇基青霉素、氮卓脉青霉素）、碳青霉締类(亚胺培南、厄他培南、美罗培南）、 大环内醋类(红霉素、阿奇霉素）、泰利霉素、克林霉素、非达霉素）、糖肤(万古霉素、替考拉 宁）、憐霉素、氨基糖武类(庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素）、四环素（替加环素、强力霉素）、 恶挫烧酬类(利奈挫胺）、利福平、氯霉素、脂肤（多粘菌素、粘菌素）、环脂肤(达托霉素）、横 胺类药（甲氧节氨喀晚/横胺甲恶挫)等。
[0003] 然而，由细菌引起的感染正引起越来越大的关注，运是因为其中许多病原体对多 种常见抗生素具有抗性。运样的微生物包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球 菌、酿脈链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、尿肠球菌、绿脈杆菌、鲍氏不动杆菌、大肠杆菌、嗜 麦芽寡养单胞菌、艰难梭菌，W及其他病原性细菌。参见：F.D.Lowy The Journal of Clinical Investigation 2003,111(9),1265;George Talbot et al.,Bad Bugs Need Drugs: An Update on the Development Pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Disease Society of America, 42CLINICAL INFECTIOUS DISEA沈S 657(2006);Brad Spel化erg et 3?·，??Θ Epidemic of Antibiotic-民esistant Infections:A Call to Action for the Medical Community from the Infectious Disease Society of America，46CLINICAL INFECTIOUS DISEA沈S155(2007)。
[0004] 尽管需要对运种多抗药性生物体有效的新型抗菌化合物，并且在该领域已经进行 了大量努力，但是极少新抗生素化合物已经通过监管机构批核。在此方面，美国传染病协会 在2013年报道，自从2010年起，仅有一种新的抗生素(头抱洛林)被美国食品药品监督管理 局(FDA)批核，仅有非常少的新药在审批过程中。该报道还发现，自从2010年起，仅仅7种针 对具有多重抗药性的革兰氏阴性细菌的新的抗生素已进入2期或3期临床试验，而目标为到 2020年止要开发出 10种新的抗生素。参见：Helen W.Boucher et al. ,ΙΟΧ'SOProgress- Development of New Drugs Active Against Gram-Negative Bacilli:An Update From the Infectious Diseases Society of America,Clin Infect Dis(2013)。
[0005] 因此，还需要能抑制细菌生长的强效抗生素药剂，所述细菌包括对已知抗生素具 有抗性的细菌。
【发明内容】
[0006] 本发明通过提供能够抑制细菌生长的新型化合物来解决了上述需求，所述细菌包 括对已知抗生素具有抗性的某些细菌。
[0007] -方面，本发明设及通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药 或溶剂化物
[000引
[0009] 其中
[0010] Ri、R2、R3各自独立地选自氨和径基保护基团；并且
[0011] 二:二表示单键或双键。
[0012] 本发明的另一方面设及包括如上述限定的式（I)的至少一种化合物或其药学上可 接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，W及药学上可接受的赋形剂的药品或药物组合 物。
[0013] 本发明的另一个方面设及如上述限定的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、前药或溶剂化物在医药中的应用，尤其是在治疗和/或预防细菌性感染疾病方 面的应用。
[0014] 本发明的另一个方面设及如上述限定的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、前药或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防细菌性感染疾病的药物中的应用。
[0015] 本发明的又一个目的设及一种治疗和/或预防细菌性感染疾病的方法，所述方法 包括给需要治疗或预防该疾病的主体施用有效量的如上述限定的式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物。
[0016] 由此，本发明确立了通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药 或溶剂化物抑制细菌性病原体的生长。已发现本发明的化合物表现出广谱抗菌性，尤其是 对革兰氏阴性细菌具有很强的抗菌活性。因此，本发明的化合物可W有利地作为抗生素使 用。
[0017] 本发明还设及从能够产生式(I)的化合物的微生物来获取式(I)的化合物，尤其是 从被鉴定为Ophios地aerella korrae的真菌、更尤其是从菌株O.korrae CBS102216来获取 式(I)的化合物，W及从所得化合物形成衍生物。在一个优选的实施方式中，获取式(I)的化 合物的方法包括如下步骤:在具有可吸收碳源、氮源和盐的含水营养培养基中、在受控的水 中的有氧条件下培养能够产生式（I)的化合物的微生物的菌株、例如0.korrae CBS 102216 的菌株，然后从培养液回收并纯化根据本发明的化合物。
[0018] 运些方面及其优选的实施方式还额外地在随后的具体说明W及权利要求书中进 行限定
【附图说明】
[0019] 图1.MDN-0057的大分子合成的抑制的测定，其在2X MIC显示出抗大肠杆菌 acrAB: :Τη903的细胞壁生物合成的信号。
【具体实施方式】
[0020] 自从1980年W来，每年被抑A批准的新型抗生素的数量稳步下降，运是对于所有药 物都成立的一种趋势。其给某些感染、尤其是由革兰氏阴性细菌引起的那些感染仅留下了 非常少的治疗可选方案，所述感染有时对于市场上现有的所有抗生素都具有抗性。
[0021] 本发明设及一种具有抗细菌活性的新型天然产物家族。运些化合物是具有广谱活 性并可用于抗与人类和动物细菌性感染相关的病原体的强效抗生素药剂。本发明的抗生素 药剂还对治疗对多种已知抗生素具有抗性的感染的疗法具有重要贡献。
[0022] 因此，本发明设及如上限定的通式（I)的新型抗细菌化合物，其表现出抗生素活 性，并已被发现在抗革兰氏阴性细菌(例如鲍氏不动杆菌、大肠杆菌、绿脈杆菌和肺炎克雷 伯菌）W及作为机会性感染和医院获得性感染的病源在医疗场所引起很大麻烦的微生物中 尤其有用。
[0023] 在运些化合物中的基团可根据下列教导来选择：
[0024] 烷基可W为支链的或非支链的，优选具有1至约18个碳原子，例如1至约12个碳原 子。烷基基团的一个更加优选的类别具有1至约6个碳原子;更具优选的烷基基团具有1、2、3 或4个碳原子。在本发明的化合物中，甲基、乙基、正丙基、异丙基和下基(包括正下基、叔下 基、仲下基和异下基)是尤其优选的烷基基团。除非另有说明，在本发明的中所用的术语烧 基是指环状基团和非环状基团两者，但是环状基团将包括至少Ξ个碳环成员。
[0025] 在本发明的化合物中的締基和烘基基团可W是支链的或非支链的，具有一个或多 个不饱和连接键和2至约18个碳原子，例如2至约12个碳原子。締基和烘基的一个更加优选 的类别具有2至约6个碳原子;更加优选的是具有2、3或4个碳原子的締基和烘基基团。在本 发明中所用的术语締基和烘基是指环状基团和非环状基团两者，但是环状基团将包括至少 Ξ个碳环成员。
[0026] 在本发明的化合物中的适宜的芳基基团包括单环和多环化合物，包括含有分开的 和/或稠合的芳基基团的多环化合物。典型的芳基基团含有1-3个分开的和/或稠合的环，W 及6至约18个碳环原子。芳基基团优选含有6至约10个碳环原子。尤其优选的芳基基团包括 取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的糞基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取 代的菲基，W及取代的或未取代的蔥基。
[0027] 上述提及的基团可W在一个或多个可用位置被一个或多个适宜的基团取代，所述 适宜的基团例如为OR'、=〇、SR'、S0R'、S02R'、0S02R'、0S03R'、N02、NHR'、N(R'）2、=N-R'、N (R，）C0R'、N(C0R'）2、N(R'）S02R'、N(R'）C( =NR'）N(R'）R'、CN、面素、COR'、C00R'、0C0R'、 OCOOR'、0C0NHR'、0C0N(R'）2、C0NHR'、C0N(R'）2、C0N(R'）0R'、C0N(R'）S02R'、P0(0R'）2、P0 (OR'）R'、P0(0R'）（N(R'）R'）、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12締基、 取代的或未取代的C2-C12烘基、W及取代的或未取代的芳基，其中，每个R'基团独立地选自 由下列各项组成的组中：氨、0H、N02、畑2、SH、CN、面素、C0H、C0烷基、C00H、取代的或未取代的 Cl-Cl2烷基、取代的或未取代的C2-C12締基、取代的或未取代的C2-C12烘基、W及取代的或未 取代的芳基。当运些基团自身被取代时，取代基可W选自前述列表中。
[0028] 在本发明的化合物中，适宜的面素基团或取代基包括F、C1、化和I。
[0029] 适宜的保护基团对于本领域技术人员来说是已熟知的。如下Wilts ,PGM和Greene TW在Protecting Groups in Organic Synthesis ,4化 Ed. Wiley-Interscience中，从及 Kocienski PJ在Protecting Groups,3rd Ed.Geo;rg Thieme Verlag中提供了有机化学中的 保护基团的综述。运些参考文献提供了对于径基和氨基基团的保护基团的篇章。所有运些 参考文献W其全文通过引用结合到本文中。
[0030]运样的被保护的0H的例子包括酸基类、甲娃烷基酸基类、醋基类、横酸醋基类、次 横酸醋基类(sulfenates)和亚横酸醋基类、碳酸醋基类和氨基甲酸醋基类。在酸的情况下， 对于0H的保护基团可W选自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、（苯基二甲基甲娃烷基）甲氧基 甲基、节氧基甲基、对甲氧基节氧基甲基、[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基、对硝基节氧基 甲基、邻硝基节氧基甲基、[(R)-1-(2-硝基苯基）乙氧基]甲基、（4-甲氧基苯氧基）甲基、愈 创木酪甲基、[(对苯基苯基)氧基]甲基、叔下氧基甲基、4-戊締氧基甲基、甲娃烷氧基甲基、 2-甲氧基乙氧基甲基、2-氯基乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基）甲基、氯