荧光聚合物及其应用

文档序号:9793403阅读:801来源:国知局
荧光聚合物及其应用
【专利说明】黄光聚合物及其应用
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请依据35U.S.C. §119要求于2013年7月9日提交的美国临时专利申请序列号 61/843,958和于2013年7月19日提交的美国临时专利申请序列号61/856,145的优先权,运 些申请各自通过引用W其全部内容结合在此。
[0003] 关于联邦政府资助的研究的声明
[0004] 本发明是在由国家科学基金会(NSF)授予的CAREER授予合同1313553和国家生物 医学影像学与生物工程学研究所(NIBIB)授予的R01授予合同邸012575的政府支持下完成 的。政府在本发明中具有一定权利。
[0005] 领域
[0006] 本发明设及巧光聚合物,并且具体地说设及巧光嵌段共聚物和由巧光嵌段共聚物 形成的结构。
【背景技术】
[0007] 聚合物可W用于各种生物医学和/或生物工程学应用。例如,能够自组装成在热力 学方面稳定的胶束的聚合物在制药和医疗应用中变得日益重要。在水溶液中,胶束通常具 有运样的结构:其包含在胶束的内部的疏水核或"尾"部分W及在胶束的外部与溶剂相接触 的亲水壳或"头"部分。该疏水核可W容纳疏水药物,并且该亲水壳可W充当阻止胶束聚集 的空间屏障,从而确保胶束在水性环境中的可溶性。
[000引另外,近年来对于所谓的"治疗诊断学"(治疗加诊断)应用巧光胶束获得极大关 注。现有的向胶束提供巧光特性的策略典型地集中于将巧光有机染料(如罗丹明、花菁、或 巧光素)、量子点、或金纳米粒子偶联或包封到胶束上或内部。然而,运些材料的偶联或包封 经常导致低的巧光团-胶束比率、增加的胶束大小、差的光漂白抗性、和/或显著的细胞毒 性。另外,一些巧光团过早泄露到周围组织中会干扰相关样品的检测。因此,存在对改进的 巧光胶束W及改进的制备和使用巧光胶束的方法的需要。
[0009]类似地,还存在对改进的可能形成或可能不形成胶束的巧光聚合物的需要。例如, 一些聚内醋已被美国食品与药品管理署(抑A)批准用于在生物医学植入物如矫形固定装置 和组织移植物中使用。此外,合成聚内醋可W是生物可降解的。然而,一些现有聚内醋的结 构不提供由运些聚内醋形成的生物医学植入物的降解的自我报告。结果有关降解和生物活 性变化的体内定量数据的缺乏显著阻碍改进的植入物用于体内使用的发展。因此,存在对 允许原位、实时监测植入物的降解而无需开腹手术或动物处死的聚合物的需要。类似地,一 些现有的聚内醋不提供治疗诊断学能力。确切地说,一些聚内醋无法在聚内醋不偶联和/或 包封不同显像剂的情况下用于成像和治疗。运种偶联和/或包封可W导致大幅增加的粒子 大小、额外的成本或复杂度、和/或更高的对治疗诊断剂的不良生物反应。
[0010] 概述
[0011]在一方面,在此描述了聚合物,在一些实施例中,运些聚合物可W提供优于一些先 前聚合物的一个或多个优点。例如,在一些情况下,在此描述的嵌段共聚物可W是两亲的并 且可w自组装成纳米级胶束,如具有疏水核和亲水壳的胶束。另外,在一些情况下,在此描 述的嵌段共聚物可W是发光的或巧光的和/或生物可降解的,促使其可用于多种生物学应 用,包括成像应用、治疗应用、和/或治疗诊断应用。
[0012] 另外,在一些实施例中,在此描述的嵌段共聚物可W包含一个或多个嵌段,并且可 W用于聚内醋可W得到使用的任何生物医学或非生物医学应用。例如,在此描述的运种嵌 段共聚物可W用作药物洗脱支架或其他药物递送装置、一次性医疗装置、医用植入物、组织 工程支架、和/或分子祀标载体。此外,在一些情况下,运种嵌段共聚物可W是发光的或巧光 的,包括不使用任何额外的染料或其他发光或巧光材料,如半导体纳米晶体或量子点。此 夕h在此描述的嵌段共聚物在一些实施例中可W由单独的无毒材料和/或经FDA批准可用于 生物医学装置或其他生物医学应用的材料形成并且随后可生物降解成运些材料。另外,在 一些情况下,由在此描述的嵌段共聚物形成的纳米粒子或其他结构可W用于体内巧光成像 和/或治疗诊断癌症药物递送、寻祀、W及诊断。此外,在一些情况下,包含或由在此描述的 嵌段共聚物形成的医疗装置或植入物可W允许原位巧光监测植入物降解和/或体内组织再 生,而无需处死动物模型和/或进行组织学分析。在此描述的嵌段共聚物还可W用于另外的 组织工程学、伤口愈合、医用植入物、诊断剂、药物递送、生物感测、化妆品、个人护理、包装、 巧光标记、手术材料、建筑、图画、和/或涂料应用。
[0013] 在一些实施例中,在此描述的嵌段共聚物包含第一嵌段,该第一嵌段包含由W下 各项的反应产物形成的聚合物或寡聚物:(i)多元簇酸或多元簇酸等效物、(ii)多元醇、W 及(iii)氨基酸;W及第二嵌段,该第二嵌段包含不同于该第一嵌段的聚合物或寡聚物的聚 合物或寡聚物。在一些情况下,该第一嵌段的多元簇酸或多元簇酸等效物包括巧樣酸、巧樣 酸盐、或巧樣酸的醋。另外,在一些情况下,该第一嵌段的多元醇包括α,ω-正烧控二醇、聚 (乙二醇)、或聚(丙二醇)。另外,在一些实施例中,用于形成在此描述的嵌段共聚物的第一 嵌段的聚合物或寡聚物的氨基酸包括α-氨基酸。此外,在一些情况下,该氨基酸形成该第一 嵌段的聚合物或寡聚物的侧基。此外,在一些情况下,该氨基酸与该多元簇酸或多元簇酸等 效物形成6元环。在一些此类情况下,该6元环可W是发光的或巧光的,从而向该聚合物或寡 聚物提供发光性或巧光性。另外,在此描述的嵌段共聚物的第一嵌段可W是疏水的或亲水 的。
[0014] 另外,在一些实施例中,在此描述的嵌段共聚物的第二嵌段是亲水的。在一些情况 下,例如,亲水第二嵌段包含或由聚(乙二醇KPEG)或另一种亲水聚合物或寡聚物形成。另 夕h在一些实施例中,在此描述的嵌段共聚物的第二嵌段是由包含至少一个簇酸末端的亲 水聚合物或寡聚物形成。在一些情况下,在此描述的第二嵌段的聚合物或寡聚物包含或由 聚内醋如聚丙交醋(PLA)、聚乙交醋、聚己内脂、或上述物质中的一种或多种的混合物或共 聚物形成。
[0015] 另外,在一些实施例中,在此描述的嵌段共聚物是两亲的。在一些情况下,运种嵌 段共聚物包含由一个或多个疏水嵌段连接的多个亲水嵌段。
[0016] 在另一方面,在此描述了嵌段共聚物的次生结构。在一些情况下,运种次生结构包 括胶束或纳米粒子。在其他情况下,次生结构包括膜或移植物或支架。如在此进一步描述 的,运种次生结构可W由上文所描述的任何嵌段共聚物形成。例如,在一些实施例中,胶束 是由上文所描述的两亲嵌段共聚物形成。在一些情况下,运种胶束可W由一种两亲聚合物 形成,该两亲聚合物包含:包含亲水聚合物或寡聚物的至少一个亲水嵌段;w及包含疏水聚 合物或寡聚物的至少一个疏水嵌段,其中该亲水聚合物或寡聚物和/或该疏水聚合物或寡 聚物是由W下各项的反应产物形成:(i)多元簇酸或多元簇酸等效物、(ii)多元醇、W及 (iii)氨基酸。另外,在一些实施例中,该亲水嵌段和该疏水嵌段通过醋键键合在一起。另 夕h在一些情况下,在此描述的胶束具有疏水核和亲水壳。在一些情况下,运种胶束进一步 包含设置于该胶束的疏水核内的药物。此外,在此描述的胶束可W是发光或巧光胶束。
[0017] 在此描述的嵌段共聚物的次生结构还可W包括膜、移植物或支架、和/或纳米粒 子。在一些实施例中,在此描述的膜、支架、和/或纳米粒子包含干燥的和/或交联的上文所 描述的嵌段共聚物。在一些情况下,嵌段共聚物是通过该嵌段共聚物的一个或多个侧链或 侧基,例如通过侧挂于该嵌段共聚物的一个或多个締键式不饱和部分来交联的。嵌段共聚 物还可W通过侧簇基、簇化物、或径基部分来交联。此外,在一些实施例中,在此描述的结构 形成一种物品或医疗装置,如矫形固定装置、组织移植物、纤维或缝合线。
[0018] 在另一方面,在此描述了对生物隔室成像的方法。在一些实施例中,一种成像方法 包括将上文所描述的结构设置在生物隔室中,并且使用该结构对该隔室成像。例如,在一些 情况下,一种成像方法包括将由两亲聚合物形成的胶束设置在生物隔室中;用至少部分地 重叠该两亲聚合物的吸收剖面的电磁福射福照该胶束,W诱导该两亲聚合物的巧光性;并 且用检测器检测该巧光性,其中该两亲聚合物包括在此描述的嵌段共聚物。
[0019] 在又另一方面,在此描述了治疗患病组织的方法。在一些实施例中,一种治疗患病 组织的方法包括将上文所描述的结构设置在生物隔室中。在一些情况下,该结构包含药物 或其他治疗组合物。例如,在一些实施例中,一种治疗患病组织的方法包括:(a)将上文所描 述的胶束设置在生物隔室中,该胶束包含疏水核、亲水壳、W及设置在该疏水核中的药物; 并且(b)将该药物释放到该生物隔室中。另外,在一些实施例中,在此描述的一种治疗患病 组织的方法可W进一步包括对该患病组织成像。例如,在一些情况下,在此描述的一种方法 进一步包括用至少部分地重叠该胶束的两亲聚合物的吸收剖面的电磁福射福照该胶束,W 诱导该两亲聚合物的巧光性或其他发光性;并且用检测器检测该巧光性或其他发光性。因 此,在一些实施例中,在此描述的胶束或其他次生结构可W用于治疗诊断应用W及成像和/ 或治疗应用。
[0020] 运些实施例和其他实施例在W下详细说明中进行更详细地描述。
[0021] 附图简要说明
[0022] 图1示出用于制备根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的反应方案。
[0023] 图2示出根据在此描述的一个实施例的嵌段共聚物的组分的傅里叶变换红外 (FTIR)光谱。
[0024] 图3A和图3B各自示出根据在此描述的一个实施例的嵌段共聚物的组分的质子核 磁共振(iH-NMR)光谱。
[0025] 图4A和图4B各自示出根据在此描述的一个实施例的嵌段共聚物的组分的iH-醒R 光谱。
[0026] 图5示出根据在此描述的一个实施例的嵌段共聚物的结构。
[0027] 图6示出根据在此描述的一个实施例的一种制备胶束的方法。
[0028] 图7示出根据在此描述的一个实施例的胶束的透射电镜术(TEM)图像。
[0029] 图8示出根据在此描述的一个实施例的胶束群体的大小分布。
[0030] 图9示出用于确定根据在此描述的一些实施例的胶束的临界胶束浓度(CMC)的曲 线图。
[0031] 图10示出根据在此描述的一些实施例的胶束的大小。
[0032] 图11和图12各自示出根据在此描述的一些实施例的胶束的光学特性。
[0033] 图13示出根据在此描述的一些实施例的胶束和嵌段共聚物的光学特性。
[0034] 图14示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的6元环的结构。
[0035] 图15示出根据在此描述的一些实施例的胶束的光学特性。
[0036] 图16示出根据在此描述的一些实施例的胶束的细胞毒性数据。
[0037] 图17示出根据在此描述的一些实施例的胶束的药物释放特性。
[0038] 图18示出根据在此描述的一些实施例的胶束的药理学特性。
[0039] 图19和图20各自示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的光学特性。
[0040] 图21和图22各自示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的热特性。
[0041] 图23示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的次生结构的大小。
[0042] 图24示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的次生结构的光学特性。
[0043] 图25和图26各自示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的体外特性。
[0044] 图27至图29示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的体外和体内降解特 性。
[0045] 图30示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物的巧光特性。
[0046] 图31示出根据在此描述的一些实施例的嵌段共聚物W及嵌段共聚物的次生结构 的机械特性。
[0047] 详细说明
[0048] 在此描述的实施例参考W下详细说明、实例和附图可能更容易理解。然而,在此描 述的元件、设备和方法并不限于详细说明、实例和附图中所呈现的特定实施例。应认识到运 些实施例仅说明本发明的原理。在不背离本发明的精神和范围的情况下,许多修改和改编 对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0049] 另外,在此披露的所有范围被理解为包括其中含有的任何和所有子范围。例如, "1.0至10.0"的规定范围应被认为包括W1.0或更大的最小值开始并W10.0或更小的最大 值结束的任何和所有子范围,例如1.0至5.3、或4.7至10.0、或3.6至7.9。
[0050] 除非另外明确说明,否则在此披露的所有范围也应被认为包括该范围的端点。例 如,范围巧与10之阿'通常应被认为包括端点5和10。
[0051 ]另外,当短语"多至"与数量或量结合使用时,应理解该数量是至少可检测的数量 或量。例如,多至"指定数量的量存在的材料可W存在可检测数量和多至指定数量且包 括指定数量的量。 陶]I.嵌段共聚物
[0053]在一方面,在此描述了嵌段共聚物。在一些实施例中,在此描述的嵌段共聚物包含 第一嵌段,该第一嵌段包含由W下各项的反应产物形成的聚合物或寡聚物:(i)多元簇酸或 多元簇酸等效物、(ii)多元醇、W及(iii)氨基酸;W及第二嵌段,该第二嵌段包含不同于该 第一嵌段的聚合物或寡聚物的聚合物或寡聚物。另外,在一些情况下,在此描述的嵌段共聚 物包含多于一个第一嵌段和/或多于一个第二嵌段。在一些实施例中,例如,嵌段共聚物包 含由一个或多个第一嵌段连接的多个第二嵌段。在一些存在多个第一嵌段和第二嵌段的情 况下,运些第一嵌段和第二嵌段可W按交替的方式安排W提供A-B-A-B型嵌段共聚物。其他 构型也是可能的,如A-B-A构型。此外,在一些实施例中,在此描述的嵌段共聚物的嵌段可W 被安排成提供两亲的嵌段共聚物。
[0054] 现在转向在此描述的嵌段共聚物的组分,用于形成该第一嵌段的聚合物或寡聚物 的多元簇酸或多元簇酸等效物可W包括与本披露的目的不矛盾的任何化学物种。此外,出 于此处的参考目的,多元簇酸"等效物"包括运样的化学物种,如当与醇如二醇反应时形成 与相对应的多元簇酸所形成的缩合反应产物相同的缩合反应产物的多元簇酸的酸酢、酷基 氯、或幾化物或甲醋或乙醋(例外的是该反应产生的小分子,如水或甲醇可W不同)。在一些 实施例中,多元簇酸包括二簇酸或Ξ簇酸。
[0055] 另外,在一些情况下,在此描述的多元簇酸或多元簇酸等效物包含可操作来与在 此描述的氨基酸形成键联的一个或多个另外的部分。例如,在一些情况下,多元簇酸或多元 簇酸等效物包含径基部分。此外,在一些实现方式中,该另外的部分如另外的径基部分与多 元簇酸或多元簇酸等效物的簇酸官能团成对。在一些实施例中,多元簇酸或多元簇酸等效 物包括巧樣酸、巧樣酸盐、或巧樣酸的醋如巧樣酸Ξ乙醋,或巧樣酸的别的甲醋或乙醋。
[0056] 此外,多元簇酸或其功能等效物可W是饱和或不饱和的。例如,在一些情况下,多 元簇酸或多元簇酸等效物包括马来酸、马来酸酢、丙Ξ酸、班巧酸、富马酸、或富马酷氯。还 可W使用含乙締基或締丙基的多元簇酸或多元簇酸等效物,如締丙基丙二酸、締丙基丙二 酷氯、衣康酸、或衣康酷氯。另外,在一些情况下,多元簇酸或多元簇酸等效物可W部分地被 可能是或可能不是多元簇酸的含締控单体替换。在一些实施例中,例如,含締控单体包括不 饱和的多元醇如含乙締基的二醇。
[0057] 可W使用与本披露的目的不矛盾的任何多元醇来形成在此描述的嵌段共聚物的 第一嵌段的聚合物或寡聚物。在一些情况下,例如,多元醇包括二醇。在一些实施例中,二醇 是大二醇。在此出于参考目的,"大二醇"包括包含末端径基的聚合物或寡聚物。例如,在一 些实施例中,大二醇可W是聚(乳酸)或被官能化或衍生成二醇的另一种疏水聚合物或寡聚 物。另外,在一些情况下,多元醇包括聚化二醇KPEG)或聚(丙二醇KPPG)。可W使用与本 披露的目的不矛盾的任何PEG或PPG。在一些实施例中,例如,PEG或PPG具有约100与约5000 之间或约200与约1000之间的重均分子量。
[0058] 在其他实施例中,多元醇是小分子二醇,如包含约8至约30个碳原子的二醇(也可 W称之为C8-C30二醇KC8-C30二醇可W是直链或支链的、脂肪族或芳香族的。适用于在此 描述的一些实施
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