用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法

文档序号:9803087阅读:509来源:国知局
用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法
【专利说明】用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法
[0001]本申请是2009年4月8日提交的发明名称为"用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法" 的中国专利申请200980112271.3的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及制备3-三氟甲基查耳酮和三氟乙酰基中间体的方法。本发明还涉及可 用作前述方法的原料和中间体的新型三氟乙酰基和卤化合物。
[0003] 发明概述
[0004] 本发明提供用于制备式1的化合物的方法
[0005]
[0006] 其中
[0007] Z为任选被取代的苯基;并且
[0008] Q为苯基或1-萘基,每个任选地被取代;
[0009] 所述方法包括从混合物中蒸馏出水,所述混合物包含式2的化合物
[0010]
:,
[0011]式3的化合物 [0012]
[0013] 包括至少一种选自式4的碱土金属氢氧化物的化合物的碱:
[0014] M(0H)2
[0015] 4
[0016] 其中 Μ 为 Ca、Sr 或 Ba,
[0017] 式4a的碱金属碳酸盐
[0018] (MWCOs
[0019] 4a
[0020] 其中 Μ1 为 Li、Na或K,
[0021] 1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]^碳_7_烯,和能够 与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。
[0022] 本发明还提供用于制备式2的化合物的方法,其中Ζ为任选取代的苯基,包括
[0023] (1)形成包含得自式5的化合物的格氏试剂的反应混合物化合物的格氏试剂的反 应混合物
[0024] Z-X
[0025] 5
[0026] 其中 X 为 Cl、Br或 I,
[0027]通过将式5的化合物与 [0028] (a)镁金属,或
[0029] (b)烷基卤化镁
[0030] 在醚类溶剂的存在下接触;然后
[0031 ] (2)将反应混合物与式6的化合物接触
[0032]
[0033] 其中
[0034] Y 为 〇Rn 或 NR12R13;
[0035] R11为d_C5烷基;并且
[0036] R12和R13独立地为&-&烷基;或R12和R 13合在一起为
[0037] -CH2CH2OCH2CH2-0
[0038] 本发明还提供用于制备式2的化合物的方法,其中Z为苯基,任选地被至多5个独立 地选自R2的取代基取代;并且每个R 2独立地为F、Cl、Br、&-C6烷基、&-C6氟代烷基、&-C6烷氧 基、&-C6氟代烷氧基、&-C6烧硫基或&_〇5氟代烷硫基,包括
[0039] (1)形成包含得自式5的化合物的格氏试剂的反应混合物
[0040] Z-X
[0041] 5
[0042] 其中X为I,
[0043]通过将式5的化合物与 [0044] (a)镁金属,或
[0045] (b)烷基卤化镁
[0046] 在醚类溶剂的存在下接触;然后
[0047] (2)将反应混合物与式6的化合物接触 123456 2 共中
3 Y 为 0R11 或 NR12R13; 4 R11为d_C5烷基;并且 5 R12和R13独立地为&-&烷基;或R12和R 13合在一起为-CH2CH2OCH2CH2-。 6 本发明还涉及上述公开的、用于由式2的化合物和式3的化合物来制备式1的化合 物的方法,其中所述方法的更多特征在于通过上述方法由式5和6的化合物来制备式2的化
[0055] 合物。[0054] 本发明还涉及用于制备式7的化合物的方法
[0056] -±±*ι-|-ι
[0057] Z为任选被取代的苯基;并且
[0058] Q为苯基或1-萘基,每个任选地被取代;
[0059] 使用式1的化合物所述方法的特征在于:(a)通过上文公开的方法制备式1的化合 物,或(b)使用由上文公开的方法制备的式1的化合物作为式1的化合物。
[0060] 本发明还涉及新型式2和5的化合物以用作用于前述方法的原料。
[0061] 发明详述
[0062] 如本文所用,术语"包含"、"包括"、"具有"或"含有",或者其任何其他变型旨在包 括非排他性的包括。例如,包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备不必 仅限于那些元素,而可以包括其他未明确列出的元素,或此类组合物、混合物、工艺、方法、 制品或设备固有的元素。此外,除非有相反的明确说明,"或"是指包含性的"或",而不是指 排他性的"或"。例如,以下任何一种情况均满足条件A或B:A是真实的(或存在的)且B是虚假 的(或不存在的),A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的),以及A和B都是真实的 (或存在的)。
[0063] 同样,涉及元素或组分实例(即出现的事物)的数目在本发明元素或组分前的不定 冠词"一个"或"一种"旨在是非限制性的。因此,应将"一个"或"一种"理解为包括一个或至 少一个,并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代,除非有数字明显表示单数。
[0064] 在上述表述中,单独使用或在复合词诸如"烷硫基"或"卤代烷基"中使用的术语 "烷基"包括直链-或支链烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异 构体。
[0065] "烷氧基"包括例如甲氧基、乙氧基、正正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧 基和己氧基异构体。"烧硫基包括支链的或直链烧硫基部分,如甲硫基、乙硫基和丙硫基、 丁硫基、戊硫基和己硫基不同的异构体。"烷基亚磺酰基"包括烷基亚磺酰基的两种对映体。 "烷基亚磺酰基"的实例包括CH3S (0) -,CH3CH2S(0) -,CH3CH2CH2S (0) -,( CH3) 2CHS (0)-以及丁 基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基不同的异构体。"烷基磺酰基"的实例包括CH3S (0)2-、CH3CH2S(0)2-、CH3CH 2CH2S(0)2-、(CH3)2CHS(0)2-和丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺 酰基不同的异构体。"烷基氨基"、"二烷基氨基"等类似于上述实例所定义。
[0066] "环烷基"包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语"烷基环烷基"表示烷基 取代在环烷基部分上,并且包括例如乙基环丙基、异丙基环丁基、3-甲基环戊基和4-甲基环 己基。术语"环烷基烷基"表示环烷基取代在烷基部分上。"环烷基烷基"的实例包括环丙基 甲基、环戊基乙基和其它环烷基部分键合到直链或支链的烷基。
[0067] 单独的或在复合词如"卤代烷基"中的或者当在描述如"用卤素取代的烷基"中使 用的术语"卤素"包括氟、氯、溴或碘。此外,当用于复合词如"卤代烷基"中时,或者当用于描 述如"用卤素取代的烷基"中时,所述烷基可以是用卤原子(其可以是相同的或不同的)部分 地取代的或完全地取代的。类似地,"氟代烷基"是指所述烷基可被氟原子部分或完全取代。 "卤代烷基"或"用卤素取代的烷基"的实例包括F 3C-、C1CH2-、CF3CH2-和CF3CC1 2-。术语"卤代 环烷基"、"卤代烷氧基"、"卤代烷硫基"、"卤代烷基亚磺酰基"、"卤代烷基磺酰基"等,类似 于术语"卤代烷基"所定义。"卤代烷氧基"的实例包括CF 3〇-、CCl3CH2〇-、HCF2CH2CH 2〇-和 CF3CH2〇-Z^R烷硫基"的实例包括 CC13S-、CF3S-、CC13CH2S-和 C1CH2CH2CH2S-Z^R烷基亚 磺酰基"的实例包括CF 3S(0)-、CC13S(0)-、CF3CH2S(0)-和cf 3cf2s(o)-。"卤代烷基磺酰基"的 实例包括 CF3S(0)2-、CC13S(0)2-、CF 3CH2S(0)2-和 CF3CF2S(0)2-。术语"卤代二烷基氨基"表示 其中至少一个所述氨基组分被至少一个卤素取代的二烷基氨基。"卤代二烷基氨基"的实例 包括CH 2C1CH2N (CH3)-和(CF3CH2) 2N-。
[0068] "烷基羰基"表示键合到C( =0)部分上的直链或支链烷基部分。"烷基羰基"的实例 包括CH3C( = 0)-、CH3CH2CH2C( = 0)-和(CH3)2CHC(= 〇)-。"烷氧羰基"的实例包括ch3〇c(= o)-、ch3ch2〇c( = o)-、ch3ch2ch2〇c( = 〇)-、(CH3)2CHOC(=〇)-以及丁氧基羰基-或戊氧基羰 基不同的异构体。
[0069] 在本公开和权利要求中,所述基团"S0dPS(0)2"是指磺酰基,"-CN"是指氰基, N〇2"是指硝基,并且"-OH"是指羟基。
[0070] 在取代基中碳原子的总数用"Ci-C/'前缀表示,其中i和j为1至9的数。例如A-C4 烷基磺酰基表示从甲磺酰至丁磺酰,包括可能的异构体。C 2烷氧羰基表示ch3〇c (0) -; C3烷氧 羰基表示CH3CH2C (0)-;并且C4 烷氧羰基包括(CH3) 2CHC (0)-和CH3CH2CH2C (0)-。
[0071 ]当化合物被用带有表示所述取代基数目会超过1的脚注的取代基所取代时,所述 取代基(当它们超过1时)独立地选自所确定的取代基,如在示例1的υ-1中,对于(Rv)r,r为1、 2、3、4或5。当基团包含可为氢的取代基时,(如在R3定义中的-NR4R5,其中R 4或R5可为在实施 方案2中的氢),于是当该取代基为氢时,公认这等同于所述基团未被取代。当可变基团表明 可任选连接到一个位置上时,例如示例1的U-41(R v)r其中r可为0,则即使可变基团定义中没 有进行叙述,氢也可以在所述位置上。当基团中的一个或多个位置被称为"没有取代的"或 "未取代的"时,则连接了氢原子,以占据任何自由价。
[0072] 术语"杂环"或"杂原子环"表示其中至少一个形成环骨架的原子不是一个碳环或 多个碳环,所述原子为例如氮、氧或硫。通常,杂环包含不超过4个的氮、不超过2个的氧和不 超过2个的硫。术语"环成员"是指形成环主链的原子或其他部分(如,C(=0)、C( = S)、S(0) 或S(0)2)。除非另外指明,杂环可为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环,并且此外,不 饱和的杂环可为部分不饱和的或完全不饱和的。因此"杂环"而不表明是否其为饱和或不饱 和的详述是与"饱和或不饱和的杂环"的详述同义。当完全不饱和的杂环满足休克尔法则 时,则所述环还被称为"杂芳族环"或"芳族杂环"。"芳族"是指每个环原子基本上在同一个 平面上,并且具有P-轨道垂直于所述环平面,并且与环相关联的(4n+2)个π电子符合休克尔 法则,其中η为正整数。除非另外指明,杂环和杂环体系可经由任何可利用的碳或氮通过替 换所述碳或氮上的氢来连接。
[0073] 在Ζ和Q的定义中,与苯基或1-萘基有关的术语"任选取代的"是指为未取代的或具 有至少一个非氢取代基的基团。由于Ζ和Q为在本方法中进行反应的分子部分的外围,贝1J非 常广泛范围取代基的数量和类型适合于本发明的方法。如本文所用,除非另外指明,将应用 下列限定。术语"任选取代的"可与短语"取代或未取代的"或者与术语"(未)取代的"互换使 用。除非另外指明,任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置具有取代基,并且每个取 代是与其它无关的。
[0074]除非另外指明,当R3或Q1为5-或6-元含氮杂环时,它可经由任何可得的碳或氮环原 子与式1的其余部分连接。如在实施方案1B中所述,R3或Q1可以为(除了别的以外)任选被一 个或多个取代基取代的苯基,所述取代基选自如在实施方案1B中所定义的取代基。任选地 被一个至五个取代基取代的苯基的实例是如示例1中的U-1所示的环,其中R v如实施方案1B 对于R3或Q1所限定,并且r为0至5的整数。
[0075]如上所述,R3或Q1可以为(除了别的以外)5-或6-元杂环,其可为饱和或不饱和的, 可任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自如实施方案2中所定义的取代基。任选 地被一个或多个取代基取代的5-或6-元不饱和的芳族杂环的实例包括在示例1中的所示的 环U-2至U-61,其中R v为如在实施方案2中对于R3或Q1所定义的任何取代基,并且r为0至4的 整数,被在每个U基团上可用的位置的数量所限定。由于U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、 U-40、U-41、U-42和U-43仅有一个可获得的位置,对于这些U基团,r限于整数0或1,并且r为0 是指U基团是未取代的并且有一个氢在(R v)r所示的位置。
[0076]示例 1
[0077] V ?
V ,.
[0078]
[0079] 应注意到,当R3或Q1为任选被一个或多个取代基取代的5-或6-元饱和或不饱和的 非芳族杂环时,所述取代基选自如实施方案2中对于R 3或Q1所定义的取代基,所述杂环的一 个或两个碳环成员可任选为羰基部分的氧化形式。
[0080] 5-或6-元饱和的或非芳族不饱和杂环的实例包括如示例2中所示的环G-1至G-35。 应注意到,当在G基团上的连结点如浮置所示,那么G基团通过氢原子置换,通过G基团上任 何可用的碳或氮可连接到式1的其余部分。对应于R v的任选的取代基可通过替换掉氢原子 连接到任何可获得的碳或氮上。对于这些G环,r通常为0至4的整数,其受每个G基团上可获 得位置数所限。
[0081 ] 应注意到,当R3或Q1包含选自G-28至G-35的环时,G2选自0、S或N。应注意到,当G 2为 N时,氮原子可通过被Η或如在实施方案1B中定义的对应于Rv的取代基取代来使其化合价完 整。
[0082]示例 2 II,A.R.Katritzky、C.W·Rees和E.F.V. Seriven主编,Pergamon Press,Oxford,1996。
[0086] 在本文的某些情况下,比率表述为相对于数值1的单一的数;例如比率为4是指4: 1〇
[0087] 在本发明的上下文中,"滗析器"是指能够从包含两层液相的液体(如共沸物冷凝 液)中分别移除上层(即密度较小)液相和/或下层(即密度更大)液相的装置。Dean-Stark捕 获器为一种滗析器类型的实例。
[0088]本发明实施方案包括:
[0089] 实施方案1。描述于发明概述中的方法用于制备式1的化合物,所述方法包括从包 含式2的化合物、式3的化合物、碱和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中 蒸馏出水。
[0090] 实施方案1A。实施方案1所述的方法,其中所述碱为式4的碱土金属氢氧化物,并且 所述混合物还包含极性非质子溶剂。
[0091] 实施方案1B。实施方案1所述的方法,其中所述碱包括式4a的碱金属碳酸盐。
[0092] 实施方案1C。实施方案1所述的方法,其中所述碱包括1,5_二氮杂二环[4.3.0]壬_ 5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0 ] 十一碳-7-烯及其混合物。
[0093] 实施方案1D。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物, 所述方法特征在于通过实施方案1的方法制备式1的化合物。
[0094] 实施方案1E。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物, 所述方法特征在于通过实施方案1A的方法制备式1的化合物。
[0095] 实施方案1F。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物, 所述方法特征在于通过实施方案1B的方法制备式1的化合物。
[0096] 实施方案1G。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物, 所述方法特征在于通过实施方案1C的方法制备式1的化合物。
[0097] 实施方案2。实施方案1至1G中任一个的方法,其中
[0098] Q为苯基或1-萘基,每个任选地被至多四个独立地选自R3的取代基取代;
[0099] 每个R3独立地为卤素、Ci-Cs烷基、Ci-Cs卤代烷基、C2_C 6烯基、C2_C6卤代烯基、C2_C6 炔基、c3-c6卤代炔基、c3-c6环烷基、c 3-c6卤代环烷基、Ci-Cs烷氧基、Ci-Cs卤代烷氧基、&-C6 烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、&-C6卤代烷硫基、&-C6烷基亚磺酰基、&-C6卤 代烷基亚磺酰基、&-C6烷基磺酰基、CrC適代烷基磺酰基、-N(R 4)R5、-C(=W)N(R4)R5、-C( = W) OR5、-CN、-OR11或-N〇2;或苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环,每个环任选地被一个或 多个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、&-C6烷基、&-C6卤代烷基、C 3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、&-C6烷氧基、&-〇5卤代烷氧基、&-C6烷硫基、&-〇5卤代烷硫基、&-C6烷基亚 磺酰基、&-C6卤代烷基亚磺酰基、&-C6烷基磺酰基、&-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-N〇2、-N( R4) r5、-c(=w)n(r4)r5、-c(=o)or$pr7;
[0100] 每个R4独立地为Η、Ci-Cs烷基、c2-c6烯基、c 2-c6炔基、c3-c6环烷基、C4-C7烷基环烷 基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基;
[0101] 每个R5独立地为Η;或&-〇5烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷 基或c4-c7环烷基烷基,每个任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自R 6; [0102] 每个R6独立地为卤素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、Ci-05烷硫基、Ci-Cs烷基亚磺酰基、 &-C6烷基磺酰基、&-C6烷基氨基、c2-c8二烷基氨基、c3-c 6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7 烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7^代烷基羰基、C 2-C7^代烷氧基 羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、c3-c9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH 2、-CN或-N〇2;或Q1;
[0103] 每个R7独立地为苯环或吡啶环,每个环任选被一个或多个独立地选自R8的取代基 取代;
[0104] 每个R8独立地为卤素、&-C6烷基、&-C6卤代烷基、Ci-Cs烷氧基、Ci-Cs卤代烷氧基、 &-C6烷硫基、Ci-C適代烷硫基、&-C6烷基亚磺酰基、Ci-C適代烷基亚磺酰基、Q-C6烷基磺 酰基、&-C6卤代烷基磺酰基、&-C6烷基氨基、C 2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰 基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH 2、-C (= 0) OH、-CN或-N〇2;
[0105] 每个Q1独立地为苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环,每个环任选地被一个或多 个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、&-C6烷基、&-C6卤代烷基、c 3-c6环烷基、c3-c6 卤代环烷基、&-C6烷氧基、Ci-C適代烷氧基、&-C6烷硫基、Ci-C適代烷硫基、Ci-Cs烷基亚磺 酰基、&-C6卤代烷基亚磺酰基、&-C6烷基磺酰基、&-C6卤代烷基磺酰基、&-C6烷基氨基、C 2-C6 二烷基氨基、-CN、-N〇2、-c (= W) N (R9) R1Q 和-c (= 0) OR10;
[0106] 每个R9独立地为Η、Ci-Cs烷基、&-C6卤代烷基、c2-c 6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、 C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基;
[0107] 每个R1Q独立地为Η;或心-以烷基、&-C6卤代烷基、c2-c 6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷 基、C4 _C7烷基环烷基或C4_C7环烷基烷基;
[0108] 每个R11独立地为Η;或c2-c6烯基、c 2-c6炔基、c3-c6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7 环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、&-C6烷基磺酰基或&-C6卤代烷基磺酰基;并且
[0109] 每个W独立地为0或S。
[0110] 实施方案2A。实施方案2中的方法,其中Q为为任选被至多四个独立地选自R3的取 代基取代的苯基。
[0111] 实施方案2B。实施方案2中的方法,其中Q为任选被至多四个独立地选自R3的取代 基取代的1-萘基。
[0112] 实施方案2C。实施方案2中的方法,其中每个R3独立地为卤素 、&-C6烷基、&-C6卤代 烷基、-C(W)N(R4)R 5、-C(W)0R5或-CN;或苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环,每个环任选 地被取代
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