一种氯苯扎利药物中间体n-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法

文档序号:9803133阅读:759来源:国知局
一种氯苯扎利药物中间体n-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 氯苯扎利药物能够提高机体的免疫力,具有消炎镇痛的作用。临床上用于治疗慢 性风湿性关节炎,对慢性风湿性关节炎的各种炎症模型的作用:①可抑制大鼠佐剂关节炎 各种症状(继发性炎症)的发生。②可预防NZB/WF1小鼠自发性肾炎(蛋白尿、肾组织病变 等),并显著延长其生存期。可抑制胸腺细胞障碍性天然自身抗体的产生及抗DNA抗体、抗核 抗体的出现,③可防止小鼠的多发性关节炎、肾炎(肾小球等组织用变,兔疫复合物沉着,关 节、滑膜、软骨组织病变)的发生。对抗体产生系统的作用:对遗传性免疫功能不全的NZB/ WF1小鼠以及经秋水仙碱处理的小鼠的抑制性T细胞活性降低,均可使之恢复。消炎镇痛作 用等:对角叉莱胶足底水肿及肉芽肿等急性炎症(大鼠)完全不显示抑制作用,对醋酸扭体 法及热板法(小鼠)所致疼痛无镇痛作用。对PGE2生物合成也无抑制作用(大鼠,体外),对 PCA反应(大鼠、豚鼠)及补体激活反应(体外)等变态反应无影响。N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨 基苯甲酸作为氯苯扎利药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副 产物含量具有重要经济意义。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的在于提供一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯 甲酸的合成方法,包括如下步骤:(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加 入乙醚4001111,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079111〇1,邻氨基苯甲酸(3)0.016-0.018111〇1,乙二 胺0.19-0.21mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度180-210rpm,回流反应持续8-9h,抽滤,滤饼 溶于500ml盐溶液,分子筛脱色,加入草酸溶液,使溶液pH值维持在5-6,析出固体,过滤,氯 化钾溶液洗涤,甲胺中重结晶,得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸;其中,步 骤(i)所述的乙醚为无水乙醚,步骤(i)所述的盐溶液为硫酸铜、硝酸铁溶液中的任意一种, 步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20-35%,步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为 15-20%,步骤(i)所述的甲胺的质量分数为90-95%。
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示:
[0005]
[0006] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节,降低了反应温度及反应时间,提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明:
[0008] 一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入乙醚400ml,2_氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.016mol,乙二胺0.19mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度 180rpm,回流反应持续8h,抽滤,滤饼溶于500ml硫酸铜溶液,分子筛脱色,加入质量分数为 20 %草酸溶液,使溶液pH值维持在5,析出固体,过滤,质量分数为15 %氯化钾溶液洗涤,质 量分数为90%甲胺中重结晶,得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.07g,收 率 74%。
[0011] 实例2:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入乙醚400ml,2_氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.017mol,乙二胺0.20mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度 190rpm,回流反应持续8h,抽滤,滤饼溶于500ml硝酸铁溶液,分子筛脱色,加入质量分数为 25 %草酸溶液,使溶液pH值维持在6,析出固体,过滤,质量分数为18 %氯化钾溶液洗涤,质 量分数为92 %甲胺中重结晶,得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.99g,收 率 78 %。
[0013] 实例3:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入乙醚400ml,2_氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.018mol,乙二胺0.21mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度 210rpm,回流反应持续9h,抽滤,滤饼溶于500ml硫酸铜溶液,分子筛脱色,加入质量分数为 35 %草酸溶液,使溶液pH值维持在6,析出固体,过滤,质量分数为20 %氯化钾溶液洗涤,质 量分数为95%甲胺中重结晶,得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸19.15g,收 率 83 %。
【主权项】
1. 一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法,其特征在 于,包括如下步骤:(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入乙醚400ml, 2 _氛基_4-氣-苯甲酸(2 )0 · 079mol,邻氛基苯甲酸(3)0.016-0 · 018mol,乙二胺0 · 19- 0.21mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度180-210rpm,回流反应持续8-9h,抽滤,滤饼溶于500ml 盐溶液,分子筛脱色,加入草酸溶液,使溶液pH值维持在5-6,析出固体,过滤,氯化钾溶液 洗涤,甲胺中重结晶,得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸;其中,步骤(i)所述 的乙醚为无水乙醚,步骤(i)所述的盐溶液为硫酸铜、硝酸铁溶液中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的 合成方法,其特征在于,步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20-35%。3. 根据权利要求1所述一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的 合成方法,其特征在于,步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为15-20%。4. 根据权利要求1所述一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的 合成方法,其特征在于,步骤(i)所述的甲胺的质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法,包括如下步骤:(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.016—0.018mol,乙二胺0.19—0.21mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度180—210rpm,回流反应持续8—9h,抽滤,滤饼溶于500ml盐溶液,分子筛脱色,加入草酸溶液,使溶液pH值维持在5—6,析出固体,过滤,氯化钾溶液洗涤,甲胺中重结晶,得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸;其中,步骤(i)所述的乙醚为无水乙醚,步骤(i)所述的盐溶液为硫酸铜、硝酸铁溶液中的任意一种。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C229/58, C07C227/18
【公开号】CN105566135
【申请号】CN201510974093
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月22日
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