D-(-)-对羟基苯甘氨酸晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种D-(-)-对羟基苯甘氨酸晶型及其制备方法，属于结晶技术领域。
【背景技术】
[0002] D-(-)_对羟基苯甘氨酸(〇-(-)-4_117(11'(?7口116117]^15^;[116)简称0-]^ ：)6，分子式为 C8H9N03，分子量为167.16，比旋度为-156° (C = 1，IN HC1)，其化学结构如式1所示。
[0003]
[0004] D-(-)_对羟基苯甘氨酸是用于制备半合成抗生素的重要中间体，用于阿莫西林、 头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢哌酮等广谱抗生素的生产中，其中，阿莫西林是我国原料药年 消耗量过万吨的品种。国际上生产D-(-)_对羟基苯甘氨酸的企业主要分布于荷兰、西班牙、 日本、瑞典和韩国，目前，我国生产的D-(-)_对羟基苯甘氨酸及其与氢氧化钾反应得到的邓 钾盐占据全球60 %的市场份额，预计几年后将提高至占据全球80 %以上的份额。
[0005] 由于不同药物制备工艺的特殊性，市场对D-(-)_对羟基苯甘氨酸规格种类的要求 也越来越呈现多样化的特点。目前，市场上供应的D-(-)_对羟基苯甘氨酸的常见规格为直 径约为1mm的粒状产品，而一些产品的生产工艺条件要求使用120目细小颗粒，这就需要将 较大颗粒的产品进行粉碎加工后再运输销售。
[0006] 当采用工业常规的气流粉碎机对大颗粒的D-(-)_对羟基苯甘氨酸进行粉碎加工 为120目的细小颗粒后，贮存和运输过程中，D-(-)_对羟基苯甘氨酸细小颗粒常出现不同程 度的聚集结块的问题，难以应用于下一步的生产，给D-(-)_对羟基苯甘氨酸的供货企业带 来严重的经济损失和技术困扰。
[0007]围绕这一问题，我们考察了可能引起D-(-)_对羟基苯甘氨酸聚集结块的多种因 素，发现其聚集结块的核心问题在于气流粉碎过程中，发生了 D-(-)_对羟基苯甘氨酸的转 晶型现象。
[0008]目前，有关D-(-)-对羟基苯甘氨酸的晶型研究，仅出现在三篇文献中（①李甜，北 京化工大学硕士学位论文，2011;②韩强，中山大学硕士学位论文，2005;③Nikoletta B. J Chem Crystallogr,2009,39:539-543)，经过对比分析，这三篇文献所报道的晶型具有完全 一致的X-射线粉末衍射特征峰，其中，文献③还公布了其单晶X-射线衍射为单斜晶系P2h 我们将其定义为A晶型。采用与文献相同的蒸发结晶法，我们也获得了相同的A晶型，其单晶 数据与文献③一致，X-射线粉末衍射也与文献①至③一致，在衍射角2Θ = 10.2±0.1，10.5 ±0.1，13.9 ±0.1，14.2 ±0.1，19.9 ±0.1，20.1 ±0.1，20.5 ±0.1，20.8 ±0.1，21.5 ±0.1， 21.9±0.1，22.9±0.1，26.0±0.1，26.7±0.1，28.2±0.1，31.2±0.1，32.7±0.1，36.6± 0.1，42.8±0.1，43.1±0.1，45.1±0.1，46.4±0.1度处有特征峰，熔点峰值为240±2°(：，呈 颗粒型。图1至图4为A晶型的相关图谱。
[0009] 采用TGA-DSC法，粉末衍射法和扫描电镜法，我们分析了 D-(-)_对羟基苯甘氨酸粉 碎前的颗粒、气流粉碎后未出现聚集结块的样品、结块的样品，发现D-(-)_对羟基苯甘氨酸 在气流粉碎过程中，部分A晶型转化为另一个新的晶型，该晶型未有文献报道，我们定义为B 晶型。图5至图7为气流粉碎后的A晶型和B晶型混合物的图谱。
[0010] 进一步的稳定性研究发现，熔点峰值较高的A晶型对压力敏感，常温堆积储存和运 输过程中，即可发生A晶型和B晶型的相互转化，从而引起产品的结块。而当通过适当的的方 法如加压结晶获得单一 B晶型的细小颗粒时，该颗粒具有良好的流动性和耐压性，不易出现 聚集结块现象，更有利于产品的储存运输。目前没有关于D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型的报 道。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种D-(-)-对羟基苯甘氨酸新晶型，克服其产品储存运输 过程中现存的聚集结块问题。另一目的在于提供其制备方法。
[0012] 为了实现上述目的，本发明采取两种技术方案获得D-(-)-对羟基苯甘氨酸B晶型。 [0013]本发明制备得到的D-(-)-对羟基苯甘氨酸B晶型，使用Μο-κα靶辐射，其单晶X射线 衍射图谱如图8所示，为正交晶系晶型与Α晶型相比较，两者为不同的晶系，氢键类 型也不同，A、B晶型的晶体数据如表1。
[0014]本发明制备得到的D-(-)-对羟基苯甘氨酸B晶型，使用Cu-κα靶辐射，以2Θ角度表 示X射线衍射图谱如图9所示，衍射角度2Θ = 10.5±0.1，14.9±0.1，18.6±0.1，19.0±0.1， 19.4±0.1，20.6±0.1，21.2±0.1，21.9±0.1，23.6±0.1，28.4±0.1，30.0±0.1，30.6± 0.1，33.4±0.1，33.8±0.1，35.3±0.1，35.9±0.1，37.1±0.1，38.5±0.1，39.1±0.1， 41.8±0.1，43.4±0.1，44.0±0.1，46.2±0.1，47.2±0.1度处存在一系列特征峰。8晶型与 Α晶型相比较，有新的明确的特征峰。
[0015]本发明制备得到的D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型，其TG-DSC图谱如图10所示，226 ± 5°C出现熔点峰。B晶型与A晶型相比较，熔点峰值相差约15°C。
[0016] 本发明制备得到的D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型，其扫描电镜图谱如图11所示，其 新晶型外观为规则的方块形。B晶型与A晶型相比较，外观形状明显不同。
[0017] 本发明所述的D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型的制备方法一是加压结晶法，具体步 骤为：
[0018] 在高压反应釜中，将D-(-)-对羟基苯甘氨酸粗品加入到水中，搅拌，加热至50~60 °(：使固体完全溶解，加压1~15小时，冷却到10~20 °C。抽滤，洗涤，在20~50 °C干燥至恒重， 过筛，得到颗粒粒度介于80~120目D-(-)_对羟基苯甘氨酸晶型。
[0019] D-(-)-对羟基苯甘氨酸粗品与水的重量份比为20-35:1000。
[0020]所述的D-(-)_对羟基苯甘氨酸粗品的纯度为90%~99.9%，结晶釜中的压力为 0.15~15. OOMPa，结晶颗粒颗粒粒度介于80~120目。
[0021]本发明所述的D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型的制备方法二是反溶剂重结晶法，具 体步骤为：
[0022]将D-(-)_对羟基苯甘氨酸粗品加入到水中，搅拌，加热至50~60°C使固体完全溶 解，向溶液中滴加反溶剂，反溶剂体积是水的0.5-3倍，待温度降到35-40Γ，得到悬浮液，抽 滤，洗涤，在20~50°C干燥至恒重，过筛，得到颗粒粒度介于100~150目D-(-)_对羟基苯甘 氨酸晶型。D-(-)-对羟基苯甘氨酸粗品与水的重量份比为20-35:1000。
[0023]所述的D-(-)_对羟基苯甘氨酸粗品的纯度为90%~99.9%，反溶剂选自乙醇、乙 二醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合溶剂，反溶剂的滴加速率是每分钟滴加反溶剂 体积的〇.5%-5%，结晶颗粒颗粒粒度介于100~150目。
[0024]本发明制备及检测晶型所用的仪器的结构及性能如下：
[0025] X-射线单晶衍射分析采用日本理学Gemini E单晶衍射仪，Μο-Κα靶，石墨单色器， 在291.15Κ下收集数据。
[0026] X-射线粉末衍射分析采用Bruker D8Advance型X射线衍射仪，Cu-Κα革Ε，镍单色器， 工作电压40kV，工作电流40mA，步长0.02°。
[0027] TGA-DSC分析，采用美国TA公司Q600热重分析仪，升温速率ΙΟΚ/min。吣保护以 20ml/min的速率通过DSC小室。
[0028] 冷场发射扫描电子显微镜，日本电子株式会社，型号JSM-7500F，分辨率：1. Onm (15kV)/l · 4nm( lkV)，加速电压：0 · lKV-30kV〇
[0029] 本发明优点：加压结晶和反溶剂重结晶法可制备出单一 B晶型的细小晶体，产品的 纯度高于99%，收率高于90%。采用本方法制备得到D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型，晶体外 形完整，在常温、常压储存条件下不会发生聚集结块现象，堆积存放时稳定性明显优于现有 晶型产品，更有利于产品的储存运输，其具体稳定性实验数据见表2。采用本方法制备的D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型产品粒径小，成本低，便于下一步的生产，既符合绿色环保要求， 又易于工业规模化实施。
[0030] 所述的新晶型可用于半合成头孢羟氨苄、羟氨苄青霉素、头孢匹胺、头孢哌酮等。
[0031] 表1 A、B晶型的单晶数据
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[0034] 表2 D_(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型堆积存放稳定性实验结果表
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【附图说明】
[0037] 图1为D-(-)_对羟基苯甘氨酸A晶型的单晶X-射线衍射图（蒸发结晶）；
[0038] 图2为D-(-)_对羟基苯甘氨酸A晶型的X-射线粉末衍射图（蒸发结晶）；
[0039] 图3为D-(-)_对羟基苯甘氨酸A晶型的TG-DSC分析图（蒸发结晶）；
[0040] 图4为D-(-)_对羟基苯甘氨酸A晶型的电镜照片(蒸发结晶）；
[0041] 图5为D-(-)_对羟基苯甘氨酸A晶型和B晶型混合物的X-射线粉末衍射图（气流粉 碎）；
[0042] 图6为为D-(-)_对羟基苯甘氨酸A晶型和B晶型混合物的TG-DSC分析图（气流粉 碎）；
[0043] 图7为为D-(-)_对羟基苯甘氨酸A晶型和B晶型混合物的电镜照片(气流粉碎）；
[0044] 图8为D-(-)_对羟基苯甘氨酸B晶型的