一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法

文档序号:9803154阅读:504来源:国知局
一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法。
【背景技术】
[0002] 克霉唑属吡咯类抗真菌药,对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过 程。克霉唑具广谱抗真菌活性,对表皮癣菌、毛发癣菌、曲菌、着色真菌、隐球菌属和念珠菌 属均有较好抗菌作用,对申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌属、组织浆胞菌属等也 有一定抗菌活性。克霉唑曲霉、某些暗色孢科、毛霉菌属等作用差。该品通过干扰细胞色素 P-450的活性,从而抑制真菌麦角固醇等固醇的生物合成,损伤真菌细胞膜并改变其通透 性,以致重要的细胞内物质外漏;可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成;也可抑制氧化 酶和过氧化酶的活性,引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。白色 念珠菌所致的皮肤念珠菌病,浓度高时也可具杀菌作用。可抑制真菌麦角留醇等固醇的生 物合成;损伤真菌细胞膜和改变其通透性,致细胞内重要物质漏失;也可抑制真菌的甘油三 酸和磷脂的生物合成;该品尚可抑制氧化和过氧化酶的活性,引起过氧化物在细胞内过度 积聚,致真菌亚细胞结构变性和坏死。对白色念珠菌则可抑制其芽孢转变为具侵袭性的菌 丝。邻氯苯甲腈作为克霉唑药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少 副产物含量具有重要经济意义。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的在于提供一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法,包括如下 步骤:
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、蒸馏装置的反应容器中,加入邻氯苯甲醇(2) 3. lmol,苯胺(3)3.6-3 · 9mol,硝基甲烧310ml,氯化亚铜1 · 56mol,混合均勾,控制搅拌速度 110-160rpm,升高溶液温度至110-115°C,反应3-5h,升高溶液温度至130-135°C,反应 2-3h,升高溶液温度至190-195°C,反应90-120min,降低溶液温度至15-20°C,加入盐溶 液700ml,亚硫酸氢钠溶液130ml,减压蒸馏,收集130-135°C的馏分,三乙胺洗涤,在甲苯中 重结晶,得晶体邻氯苯甲腈(1)。
[0005] 其中,步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为60-65%,步骤(i)所述的盐溶液为硝 酸铵、碘化钾中的任意一种,步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为40-45%,步骤(i) 所述的减压蒸馏所处压力为1.6-1.7kPa,步骤(i)所述的三乙胺质量分数为70-75%,步 骤(i)所述的甲苯质量分数为90-95%。整个反应过程可用如下反应式表示:
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[0007」 不及明1 兀点仕卞:赪少J
反奴的甲I日」*1、节,阵低J反应温度及反应时间,提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明:
[0009] -种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、蒸馏装置的反应容器中,加入邻氯苯甲醇(2)3. lmol,苯 胺(3)3.6111〇1,质量分数为60%硝基甲烷3101111,氯化亚铜1.56111 〇1,混合均匀,控制搅拌速度 1 lOrpm,升高溶液温度至110°C,反应3h,升高溶液温度至130°C,反应2h,升高溶液温度至 190°(:,反应9011^11,降低溶液温度至15°(:,加入硝酸铵溶液7001111,质量分数为40%亚硫酸氢 钠溶液130ml,1.6kPa减压蒸馏,收集130-135°C的馏分,质量分数为70%三乙胺洗涤,在质 量分数为90%甲苯中重结晶,得晶体邻氯苯甲腈308.02g,收率72%。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、温度计、蒸馏装置的反应容器中,加入邻氯苯甲醇(2)3. lmol,苯 胺(3)3.7111〇1,质量分数为62%硝基甲烷31〇1111,氯化亚铜1.56111〇1,混合均匀,控制搅拌速度 130rpm,升高溶液温度至112°C,反应4h,升高溶液温度至132°C,反应2h,升高溶液温度至 192°C,反应llOmin,降低溶液温度至17°C,加入碘化钾溶液700ml,质量分数为42%亚硫酸 氢钠溶液130ml,1.65kPa减压蒸馏,收集130-135°C的馏分,质量分数为72%三乙胺洗涤, 在质量分数为92%甲苯中重结晶,得晶体邻氯苯甲腈337.96g,收率79%。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、温度计、蒸馏装置的反应容器中,加入邻氯苯甲醇(2)3. lmol,苯 胺(3)3.9111〇1,质量分数为65%硝基甲烷31〇1111,氯化亚铜1.56111 〇1,混合均匀,控制搅拌速度 160rpm,升高溶液温度至115°C,反应5h,升高溶液温度至135°C,反应3h,升高溶液温度至 195°C,反应120min,降低溶液温度至20°C,加入硝酸铵溶液700ml,质量分数为45%亚硫酸 氢钠溶液130ml,1.7kPa减压蒸馏,收集130-135°C的馏分,质量分数为75%三乙胺洗涤,在 质量分数为95%甲苯中重结晶,得晶体邻氯苯甲腈350.80g,收率82%。
【主权项】
1. 一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:(i)在 安装有搅拌器、温度计、蒸馏装置的反应容器中,加入邻氯苯甲醇(2) 3. lmo 1,苯胺(3) 3.6- 3.9111〇1,硝基甲烷3101111,氯化亚铜1.56111〇1,混合均匀,控制搅拌速度110-160印111,升高溶 液温度至11〇-115°(:,反应3-511,升高溶液温度至130-135°(:,反应2-311,升高溶液温度 至190-195°C,反应90-120min,降低溶液温度至15-20°C,加入盐溶液700ml,亚硫酸氢钠 溶液130ml,减压蒸馏,收集130--135Γ的馏分,三乙胺洗涤,在甲苯中重结晶,得晶体邻氯 苯甲腈(1);其中,步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为60-65%,步骤(i)所述的盐溶液为 硝酸铵、碘化钾中的任意一种,步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为40-45%。2. 根据权利要求1所述一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法,其特征在于,步 骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1 · 6-1 · 7kPa。3. 根据权利要求1所述一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法,其特征在于,步 骤(i)所述的三乙胺质量分数为70-75%。4. 根据权利要求1所述一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法,其特征在于,步 骤(i)所述的甲苯质量分数为90-95 %。
【专利摘要】一种克霉唑药物中间体邻氯苯甲腈的合成方法,包括如下步骤:在安装有搅拌器、温度计、蒸馏装置的反应容器中,加入邻氯苯甲醇3.1mol,苯胺3.6-3.9mol,硝基甲烷310ml,氯化亚铜1.56mol,混合均匀,控制搅拌速度110-160rpm,升高溶液温度至110-115℃,反应3-5h,升高溶液温度至130-135℃,反应2-3h,升高溶液温度至190-195℃,反应90-120min,降低溶液温度至15-20℃,加入盐溶液700ml,亚硫酸氢钠溶液130ml,减压蒸馏,收集130-135℃的馏分,三乙胺洗涤,在甲苯中重结晶,得晶体邻氯苯甲腈。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C253/00, C07C255/50
【公开号】CN105566156
【申请号】CN201511002595
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月25日
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