利匹韦林中间体的制备工艺的制作方法
【技术领域】：
[0001 ]本发明属药物化学领域，具体涉及一种以4-溴-2，6-二甲基苯胺为起始原料合成 利匹韦林中间体的制备工艺。
【背景技术】：
[0002] 利匹韦林，英文名称为Rilpivirine，化学名为4-[[4-[[4-["）-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethy1-phenyl]amino]pyrimidin-2-y1]amino]benz onitrile，是 由美国Tibotec制药公司研发的的新型非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse tran-scriptase inhibitor，NNRTI)，于2011 年5月在美国上市，商品名Edurant。 具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。
[0003] 关于利匹韦林中间体(E)-3_(4-氨基-3，5_二甲基苯基）丙烯腈盐酸盐的合成， Org. Process. Res.Dev 2008，530-536的合成方法，即以4-碘-2，6-二甲基苯胺为起始原料 和丙烯腈在钯碳(5%mol)催化生成3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(反式:顺式=4~ 5:1)，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，反应温度130-140°C;由于反应温度高，过程产生大量焦 油，给钯碳的回收以及后处理造成了很多困难。
【发明内容】
：
[0004] 为了克服上述工艺条件苛刻、催化剂成本高以及后处理麻烦等缺陷，本发明旨在 提供一种操作简单、产品质量好、成本低、便于规模化生产的利匹韦林中间体的制备工艺。
[0005] 为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为:一种利匹韦林中间体(E)-3_(4-氨 基-3，5-二甲基苯基)丙烯腈盐酸盐的制备工艺，以4-溴-2，6-二甲基苯胺为起始原料，其特 征在于，包括如下步骤：
[0006] (1)在温度20~40°C的条件下，4-溴-2,6-二甲基苯胺与丙烯腈以及醋酸钠溶于溶 剂中并在醋酸钯和膦配体L催化下反应7~8小时，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈 顺反异构体混合物;其中顺式异构体与反式异构体的摩尔比为4~5:1;
[0007] (2)3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基）丙烯腈顺反异构体混合物，在盐酸异丙醇中60-65°(3搅拌16小时后，冷却至10-15°(3，过滤得到化)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基）丙烯腈盐 酸盐;反应式为：
[0008]
[0009] 所述的磷配体L结构式^
[0010] 在步骤（1)中，醋酸钯和膦配体L分别占 4-溴-2,6-二甲基苯胺与丙烯腈、醋酸钠、 醋酸钯和膦配体L的混合物（即用醋酸钯和膦配体L除以以上5种物质的混合物的总摩尔数 得到的百分数为相应摩尔百分比）的摩尔百分数分别为0.1~0.5%和0.2~1.0%。所述丙 烯腈和4-溴-2，6-二甲基苯胺的摩尔比为1.1:1.0~1.5:1.0。所述醋酸钠和4-溴-2，6-二甲 基苯胺的摩尔比为1.2:1.0~2.0:1.0。所用溶剂为乙腈、THF或1,4-二氧六环。优选的，步骤 (1)中丙烯腈和4-溴-2，6-二甲基苯胺的反应温度为20~30°C。
[0011] 3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈顺反异构体混合物和盐酸异丙醇的摩尔比为 1 · 5:1 · 0~6·0:1·0〇
[0012] 本发明以醋酸钯(〇. 1-0.5mol % )和膦配体L(0.2-lmol % )为催化体系，在温度20 ~40°C的条件下，4-溴-2,6-二甲基苯胺与丙烯腈以及醋酸钠在THF中反应3~6小时，得到 3-(4-氨基-3，5_二甲基苯基)丙烯腈(反式:顺式=4~5:1) ;3-(4_氨基-3，5_二甲基苯基） 丙烯腈顺反异构体混合物，在盐酸异丙醇中60_65°C搅拌16小时后，冷却至10-15°C，过滤得 到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈盐酸盐。该工艺解决了工艺条件苛刻，催化剂成 本高以及后处理麻烦等困难，同时避开了其他专利的保护，具有操作简单、产品质量好、成 本低等优势，便于规模化生产。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
[0014] 实施例一：
[0015](化合物却勺合成）
[0016]装有温i计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的20L四口瓶，氮气置换三 次，加入THF(IOL)、醋酸钯（5.68,0.5%!11〇1)以及膦配体以288，1%111〇1)，20~30°(3搅拌1小 时。依次加入醋酸钠（1. 〇2Kg，7.5mol)、4_溴-2，6-二甲基苯胺（1. OKg，5mol)以及丙烯腈 (405g，7.5mol)。20~30°C继续搅拌反应4小时，然后加入水(5.0L)，静置分层，分出有机相， 水相用甲叔醚(5L)萃取一次。合并有机相，减压浓缩后得至1」3-(4_氨基-3,5-二甲基苯基)丙 稀腈粗品870g(反式:顺式= 4.6:1)，粗品收率102%。
[0017](化合物细勺合成）
[0018]在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的20L四口瓶中，加入3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈粗品87(^(80(^)和乙醇(6〇，搅拌升温至50~60°(3，缓慢 滴加盐酸异丙醇(600g，30%wt)，滴加过程中控制温度低于70°C。滴加完毕后，继续在50~ 60°C搅拌12小时。冷却至10-20°C，过滤，异丙醇(每次1L)洗涤两次，40-50°C真空干燥得产 物(880g)，两步收率85 %，纯度98 %。（顺式异构体含量1.0 % )
[0019] API-MS(m/z):209[M+l]-。
[0020] ^NMR(溶剂DMS0_d6;内标TMS): δ2 · 31 (s，6H)，δ6 · 30(d，1H)，δ7 · 35(s，2H)，δ7 · 48 (d，lH)，S9.12(br s，3H)〇
[0021] 实施例二：
[0022] (化合物却勺合成）
[0023] 装有温?计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的20L四口瓶，氮气置换三 次，加入THF(IOL)、醋酸钯（1.2 8,0.1%!11〇1)以及膦配体以68,0.2%111〇1)，20~30°(3搅拌1小 时。依次加入醋酸钠（1. 〇2Kg，7.5mol)、4_溴-2，6-二甲基苯胺（1. OKg，5mol)以及丙烯腈 (405g，7.5mol)。20~30°C继续搅拌反应4小时，然后加入水(5.0L)，静置分层，分出有机相， 水相用甲叔醚(5L)萃取一次。合并有机相，减压浓缩后得至1」3-(4_氨基-3,5-二甲基苯基)丙 稀腈粗品870g(反式:顺式= 4.7:1)，粗品收率102%。
[0024] (化合物^的合成）
[0025]在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的20L四口瓶中，加入3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈粗品87(^(80(^)和乙醇(6〇，搅拌升温至65°(3，缓慢滴加 盐酸异丙醇(600g，30%wt)，滴加过程中控制温度低于70°C。滴加完毕后，继续在65°C搅拌 12小时。冷却至10-20°C，过滤，异丙醇(每次1L)洗涤两次，40-50°C真空干燥得产物(880g)， 两步收率85%，纯度98%。（顺式异构体含量1.1 % )
[0026] 实施例三：
[0027](化合物兰的合成）
[0028]装有温?计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的20L四口瓶，氮气置换三 次，加入THF(IOL)、醋酸钯（5.68,0.5%!11〇1)以及膦配体以288，1%111〇1)，20~30°(3搅拌1小 时。依次加入醋酸钠（1. 〇2Kg，7.5mol)、4_溴-2，6-二甲基苯胺（1. OKg，5mol)以及丙烯腈 (405g，7.5mol)。20~30°C继续搅拌反应4小时，然后加入水(5.0L)，静置分层，分出有机相， 水相用甲叔醚(5L)萃取一次。合并有机相，减压浓缩后得至1」3-(4_氨基-3,5-二甲基苯基)丙 稀腈粗品870g(反式:顺式= 4.6:1)，粗品收率102%。
[0029](化合物^的合成）
[0030]在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的20L四口瓶中，加入3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈粗品87(^(80(^)和乙醇(6〇，搅拌升温至50~60°(3，缓慢 滴加盐酸异丙醇(300g)，滴加过程中控制温度低于70°C。滴加完毕后，继续在60°C搅拌12小 时。冷却至10-20°C，过滤，异丙醇(每次1L)洗涤两次，40-50°C真空干燥得产物(880g)，两步 收率85 %，纯度98 %。（顺式异构体含量0.9 % )
[0031]以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进 都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界 定。
【主权项】
1. 一种利匹韦林中间体化)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基）丙締腊盐酸盐的制备工艺， W4-漠-2，6-二甲基苯胺为起始原料，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在溫度20~40°C的条件下，4-漠-2,6-二甲基苯胺与丙締腊W及醋酸钢溶于溶剂中 并在醋酸钮和麟配体L催化下反应7~8小时，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締腊顺反 异构体混合物;其中顺式异构体与反式异构体的摩尔比为4~5:1; (2) 3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締腊顺反异构体混合物，在盐酸异丙醇中50-65°C 揽拌16小时后，冷却至10-15°C，过滤得到巧)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締腊盐酸盐； 反应式为：2. 根据权利要求1的制备工艺，其特征在于所述的憐配体L结构式为3. 根据权利要求1的制备工艺，其特征在于，在步骤（1)的反应体系中醋酸钮和麟配体L 的摩尔百分数分别为0.1~0.5%和0.2~1.0%。4. 根据权利要求1的制备工艺，其特征在于，所述丙締腊和4-漠-2,6-二甲基苯胺的摩 尔比为 1.1:1.0 ~1.5:1.0。5. 根据权利要求1的制备工艺，其特征在于，所述醋酸钢和4-漠-2,6-二甲基苯胺的摩 尔比为 1.2:1.0 ~2.0:1.0。6. 根据权利要求1的制备工艺，其特征在于，所用溶剂为乙腊、THF或1,4-二氧六环，体 积5-1化。7. 根据权利要求1的制备工艺，其特征在于，步骤（1)中丙締腊和4-漠-2,6-二甲基苯胺 的反应溫度为20~30°C。8. 根据权利要求1的制备工艺，其特征在于，3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締腊顺反 异构体混合物和盐酸异丙醇的摩尔比为1.5:1.0~6.0:1.0。
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一种利匹韦林中间体的制备工艺，包括以下步骤：(1)4-溴-2,6-二甲基苯胺和丙烯腈在醋酸钯和膦配体催化下反应生成3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈（反式：顺式=5:1）；(2)顺反式混合物在盐酸异丙醇中结晶纯化得到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈盐；本发明在现有技术的基础上，原料易得，成本低操作简单，适合工业大生产的要求。
【IPC分类】C07C253/30, C07C255/42
【公开号】CN105566162
【申请号】CN201610097412
【发明人】俞菊荣, 顾志锋, 孙光明
【申请人】苏州莱克施德药业有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年2月23日