一种二芳基取代吡咯化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，特别地涉及一种二芳基取代吡咯化 合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是医药领域中，杂环化合物通常因具有良好的生物活性而可称为 基本的结构单元，例如在许多药物中都具有吡咯环结构。
[0003] 正是由于杂环化合物如吡咯结构的如此重要作用，人们对于其合成方法进行了大 量的研究，并取得了诸多科研成果，例如：
[0004] Ying Xie等人（Pd_Catalyzed[3 + 2]cycloaddition of ketoimines with alkynes via directed sp3C-H bond activation,Chem.Commun.,2014,50,10699-10702) 中公开了一种钯化合物催化的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
[0005]
[0006] Souvik Rakshi t 等人（Fo 11 owed by Intermolecular Coupling with Unactivated Alkynes，J · AM· CHEM· S0C ·，2010，132，9585-9587)中公开了一种Rh化合物催 化的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] Min Zhang等人（General and Regioselective Synthesis of Pyrroles via Ruthenium-Catalyzed Multicomponent Reactions ,J. Am.Chem.Soc.,2013,135,11384-11388)中公开了一种在Ru催化剂、膦配体、碱和特定醇存在下的吡咯衍生物的合成方法，其 反应式如下：
[0009]
[0010] Nirmal Das Adhikary等人（One-Pot
Conversion of Carbohydrates into Pyrrole-2-carbaldehydes as Sustainable Platform Chemicals,J.Am.Chem.Soc., 2015，80，7693-7701)中公开了一种在Bn-NH2、酸等存在下的吡咯衍生物的合成方法，其反 应式如下：
[0011]
[0012] Mi_Na Zhao等人（Pd-Catalyzed Oxidative Coupling of Enamides and Alkynes for Synthesis of Substituted Pyrroles，0rg.Lett.，2014，16,608-611)*& 开了一种Pd和乙酸铜催化的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
[0013]
[0014] Xiaoqiang Lei等人（Rhodium(II)-Catalyzed Formal[3+2]Cycloaddition of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles with Isoxazoles:Entry to Polysubstituted 3_ Aminopyrroles，0rg · Lett ·，2015，17，5224-5227)中公开了一种Rh催化的吡略衍生物的合 成方法，其反应式如下：
[0015]
[0016] 如上所述，现有技术中公开了合成吡咯衍生物的多种合成方法，但这些方法仍存 在产率过低、过程繁琐等问题，因此对于吡咯衍生物的新型合成方法，仍存在继续研究的必 要和需求，这也正是本发明得以完成的动力所在。
【发明内容】
[0017] 如上所述，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人对于二芳基取代 吡咯化合物的合成进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0018] 需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)和浙江省自 然科学基金(项目编号:LY16B020012)的资助下完成的，在此表示感谢。
[0019] 本发明涉及一种下式（III)所示二芳基取代吡咯化合物的合成方法，所述方法包 括在溶剂中和氮气氛围下，于催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的存在下，下式(I)化 合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
[0020]
[0021] 其中，R为H、卤素、&-C6烷基、&-C6烷氧基或&_〇5烷氧基；
[0022] X为碱金属元素。
[0023]在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0026]在本发明的所述合成方法中，X为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(0Ac)2)、二乙氰基氯化钯 (Pd(CH3CN)2Cl2)、三氟乙酸钯(Pd(0TA)2)、溴化钯（PdBr 2)、氯化钯（PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd (acac)2)、三苯基膦氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)或四（三苯基膦)钯(Pd(PPh 3)4)中的任意一种，优 选为乙酸钯(Pd(0Ac)2)、三氟乙酸钯(Pd(0TA) 2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，最优选为三氟 乙酸钯(Pd(0TA)2)。
[0028]在本发明的所述合成方法中，所述配体为2,2'_联吡啶、5,5'_二甲基-2,2'_联吡 啶、4，7-二苯基-1，10-菲啰啉或1，10-菲啰啉，最优选为2，2 联吡啶。
[0029]在本发明的所述合成方法中，所述酸性化合物为三氟乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸 一水合物、乙酸、三氟甲烷磺酸或甲烷磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述铵源化合物为氯化铵、硫酸铵或三氟乙酸铵中 的任意一种，最优选为三氟乙酸铵。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂 与水的体积比为1:0.5-1.2,例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.1或 1:1.2。
[0032] 其中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMS0)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基 乙酰胺(DMAC)、甲苯、乙醇、丙酮、1，4_二氧六环、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃(THF)中的任 意一种，最优选为四氢呋喃(THF)。
[0033]所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据实际情况，例如反应 的顺利进行、方便后处理等具体情况而进行合适的选择和确定，这都是本领域技术人员的 常规技术知识，在此不再进行详细描述。
[0034]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 2-4,例如可为1:2、1:3或1:4。
[0035]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1 :0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.08、1:0.1或1:0.12。
[0036]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与配体的摩尔比为1:0.15-0.25， 例如可为1:0.15、1:2或 1:0.25。
[0037]在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:5-10， 例如可为 1:5、1:7、1:9 或 1:10。
[0038]在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与铵源化合物的摩尔比为1:5-15， 例如可为1:5、1:10或1:15。
[0039] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90°C，例如可为70°C、80°C或90°C。
[0040]在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检 测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-40小时，例如可为20 小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
[0041 ]在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将所 得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和饱和食盐水洗涤，分离出水层 和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na 2S04干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯）提 纯，从而得到所述式(III)化合物。
[0042] 综上所述，本发明通过合适催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的综合选择与 协同，以及使用合