一种3位二羰基取代吲哚类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于吲哚衍生物的合成技术领域，具体涉及一种3位二羰基取代吲哚类化 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚杂环广泛存在于活性天然产物及药物分子结构中，其官能化是有机化合物及 药物化学的重点研究领域之一。3位二羰基取代的吲哚类化合物是一类重要的活性天然产 物和药物分子，具有抗寄生虫，抗动脉粥样硬化，抗癌、抗病毒等多种生物活性。截止目前， 其制备方法主要由吲哚与草酰氯的傅-克反应，吲哚3位与α_胺基酮、芳香甲基酮及α_酮醛 的氧化偶联反应，反应底物受到局限。羰基腈类化合物与吲哚通过串联反应制备3位二羰 基取代吲哚类化合物未见报道，而此类化合物在活性天然产物的全合成及药物分子的多样 性合成方面有广阔的应用前景。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种3位二羰基取代吲哚类化合物。
[0004] 本发明解决的另一个技术问题是提供了一种3位二羰基取代吲哚类化合物的制备 方法，该方法是将取代吲哚类化合物与羰基腈类化合物在4-氧-2，2，6，6-四甲基哌啶氧 化物(4- 〇Χ〇-ΤΕΜΡ0)的作用下通过串联反应合成3位二羰基取代吲哚类化合物。
[0005] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案:一种3位二羰基取代吲哚类化合 物，其特征在于具有如下结构通式：
其中办为烷基、苯基、取代苯基、呋喃基或噻吩基； R2为氢、烷基或苄基； R3为氢、烷基或苯基； R4为氢、烷基、卤素、羟基或烷氧基。
[0006] 进一步限定，所述的3位二羰基取代吲哚类化合物为下列化合物之一：
[0007] 本发明所述的3位二羰基取代吲哚类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为： 将取代吲哚类化合物1、β_羰基腈类化合物2与4-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物4-0X0-ΤΕΜΡ0在金属铜盐的作用下，在酸性溶剂中通过一锅法多组分串联反应制得3位二羰基取代 吲哚类化合物3，反应过程的方程式为：
[0008] 进一步限定，所述的取代吲哚类化合物、β-羰基腈类化合物、4-氧代_2,2,6,6_四 甲基哌啶氧化物和金属铜盐的摩尔比为1:1-1.5:2-3:0.05-0.2。
[0009] 进一步限定，所述的金属铜盐为 CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2SCu(OTf)2。
[0010] 进一步限定，所述的酸性溶剂为乙酸、丙酸或丁酸。
[0011] 进一步限定，反应过程中的反应温度为25_100°C。
[0012] 本发明通过取代吲哚类化合物与β-羰基腈类化合物通过串联反应合成了 3位双羰 基吲哚类化合物，为其进一步衍生化研究，合成含吲哚结构的药物分子奠定了基础。
【具体实施方式】
[0013] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0014] 分析仪器及试剂:核磁共振氢谱用Bruker ASCEND 400型核磁共振仪记录，化学位 移d的单位为ppm。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目）为青 岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层 析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠（800-1200)制 备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团）上海化学试剂公司生产。所有溶剂均 为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显 色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
[0015] 实施例1
将原料化合物吲噪58.5 mg(0.5 mmol)、苯甲酰乙腈109 mg(0.75 mmol)、4_氧代-2,2， 6,6_四甲基哌啶氧化物255 mg(1.5 mmol)和CuCl 5 mg(0.05 mmol)溶于3 mL冰醋酸，将反 应体系敞口25°C反应3小时，蒸去乙酸50 mL，加乙酸乙酯溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液 洗涤两次（10 mLX2)，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离得到 化合物3-1纯品108 mg(收率87%)。
[0016] 4 M1R (400 MHz, Acetone_D6) δ 11.38 (s， 1H)， 8.41 - 8.34 (m， 1H)， 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 2H)〇
[0017] 实施例2
除了使用2-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备 化合物3-2。
[0018] 4 MMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.45 (s， 1H)， 8.36 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H)〇
[0019] 实施例3
除了使用3-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，CuBr代替CuCl以外，以与制备化合物3-1相 同的方法制备化合物3-3。
[0020] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.48 (s, 1Η), 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d， J = 4.7 Hz, 1H)， 7.37 - 7.27 (m， 2H)〇
[0021 ] 实施例4
除了使用4-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，CuBr2代替CuCl以外，以与制备化合物3-1 相同的方法制备化合物3-4。
[0022] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12.45 (s, 1Η), 8.22 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.36 -7.27 (m， 2H)〇
[0023] 实施例5
除了使用4-甲基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，Cu(0Tf)2代替CuCl以外，以与制备化合 物3-1相同的方法制备化合物3-5。
[0024] 4 MMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.40 (s， 1H)， 8.26 - 8.18 (m， 1H)， 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.31 (p， J = 6.5 Hz, 2H)， 2.40 (s， 3H)〇
[0025] 实施例6
除了 4-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，丙酸代替乙酸以外，以与制备化合物3-1相 同的方法制备化合物3-6。
[0026] 4 MMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.36 (s， 1H)， 8.25 - 8.16 (m， 1H)， 8.12 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.30 (dt, J = 6.7, 3.6 Hz, 2H)， 7.16 - 7.06 (m， 2H)， 3.86 (s， 3H)〇
[0027] 实施例7
r 除了使用4-氟苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，丁酸代替乙酸以外，以与制备化合物3-1相 同的方法制备化合物3-7。
[0028] ΧΗ NMR (500 MHz, DMS〇-D6) δ： 12.44 (s, 1Η), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m， 2H)〇
[0029] 实施例8
除了使用3-溴苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备 化合物3-8。
[0030] 4 NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12.48 (s， 1H)， 8.23 (dd， J = 8.6， 3.7 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H)〇
[0031 ] 实施例9
除了使用2-呋喃甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备 化合物3-9。
[0032] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 6.1, 3.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 3.6， 1.6 Hz, lH)〇
[0033] 实施例10
除了使用2-噻吩甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备 化合物3-10。
[0034] ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-De) δ 12.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H)〇
[0035] 实施例11
将原料5-甲氧基Π 引噪(0.5 mmol)、苯甲酰乙腈109 mg(0.75 mmol)、4_氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物255mg(1.5mmol)及CuC15mg(0.05mmol)溶于3mL冰醋酸，将反应体 系敞口加热至100 °C反应2小时，蒸去乙酸50 mL，加乙酸乙酯溶解残余物，用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤两次（10 mL X 2)，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离 得到化合物3-11纯品124 mg(收率89%)。
[0036] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12.31 (s, 1Η), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.