一种吡仑帕奈化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及吡仑帕奈新晶型及其制备方法，本发明还涉 及使用这种吡仑帕奈组合物治疗癫痫症中的应用。
【背景技术】
[0002] 批仑帕奈（perampanel)，是由日本卫材公司（Eisai)研发，于2012年12月22日 获FDA批准用于年龄12岁和以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗。
[0003] 其结构如下所示：
吡仑帕奈的中文化学名孙：3- 本-1-本.-t>- TO哫.）-1，2-二氢吡 啶-2-酮； 分子式：C23H15N30分子量：349. 39 吡仑帕奈的晶型文献很多，其中W02013102897A1公开了吡仑帕奈的无水晶型I、无水 晶型III、无水晶型V和无水晶型ΥΠ ; US2010324297公开了吡仑帕奈的水合物晶型等。
[0004] 在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的吡仑帕奈杂质个数较多，杂质总量较 高。本发明得到的吡仑帕奈，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1%。；稳定性好。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的，公开了 一种吡仑帕奈化合物晶体。
[0006] 本发明的另一个目的，公开了吡仑帕奈化合物晶体的制备方法。
[0007] 本发明的又一个目的，公开了吡仑帕奈的药物组合物。
[0008] 本发明还公开了吡仑帕奈的化合物晶体在制造治疗癫痫症的药物中的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明提供了 一种吡仑帕奈化合物，该吡仑帕奈化合物晶体，采用D/ Max-2500. 9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X 射线粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本发明中2 Θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定 合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0011] 本发明的另外一个目的，公开了吡仑帕奈化合物晶体的制备方法， 文献报道，吡仑帕奈有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同；杂质的数 量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的吡仑帕奈晶体的质量关 系，通过将吡仑帕奈在乙醇一乙酸一水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明 吡仑帕奈化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该吡仑帕奈化合物晶体具有的优点：纯度 高，最大杂质小于1%。；稳定性好。
[0012] 该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。 实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类 试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃，DMF等等。 使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种 溶剂的比例不同。
[0013] 具体包括下列步骤：吡仑帕奈加入2-3倍(重量一体积比）乙醇一乙酸一水=5-9 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加热至50°C -55°C，趁热过滤，滤液30°C -35°C保温3-4小时， 10°C -15°C，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述吡仑帕奈化合物晶体。
[0014] 所用吡仑帕奈，根据现有文献提供的方法合成，合成的吡仑帕奈的化学结构经核 磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。
[0015] 本发明的又一个目的，提供了包含吡仑帕奈化合物晶体与一种或多种药学上可接 受的载体组成的吡仑帕奈的组合物。
[0016] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
[0017] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物）的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，活性化合物的量范围为组合物的1 %~50% (重量)。
[0018] 本发明还提供了吡仑帕奈化合物晶体在制造治疗癫痫症的药物中的应用。
[0019] 稳定性试验 发明人对本发明的吡仑帕奈化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温 (60°C ±2°C )、强光照射（4500Lx±5001x)，高湿（92. 5%，RH)考察指标为外观，含量及有关 物质（光学异构体）。
[0020] 0 [0021] 外观，含量无改变。
[0022] 结果：在强光、高温、高湿条件下从0 -10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说 明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0023]
【具体实施方式】： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
[0024] 实施例1 在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克吡仑帕奈和400ml的乙 醇-乙酸-水（5 5 :1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50°C-55°C，趁热过滤，滤液 30°C -35°C保温3小时，10°C -15°C，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述吡仑 帕奈化合物晶体，172. 6克。纯度99. 94%。
[0025] 实施例2 在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克吡仑帕奈和600ml的乙 醇-乙酸-水（8 :1 :2)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50°C -55°C，趁热过滤，滤液 30°C -35°C保温3小时，10°C -15°C，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述吡仑 帕奈化合物晶体，173克。纯度99. 99%。
[0026] 实施例3 含有吡仑帕奈化合物的胶囊 处方：吡仑帕奈85克，丙二醇3. 5ml，淀粉145克，制成1000粒。
[0027] 工艺：将吡仑帕奈、淀粉，用20%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，55°C干燥， 整粒，填充胶囊。
【主权项】
1. 式I所示化仑帕奈化合物，(I) 所述化仑帕奈化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下 列2 Θ衍射角和D值，2 Θ衍射角的误差为±0.2。2. 权利要求1所述化仑帕奈化合物晶体的制备方法，通过将化仑帕奈在己醇一己酸一 水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。3. 权利要求2所述化仑帕奈化合物晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：化仑 帕奈加入2-3倍(重量一体积比）己醇一己酸一水=5-9 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加热至 5(TC -55°C，趁热过滤，滤液3(TC -35°C保温3-4小时，1(TC -15°C，再保温3-4小时，析出结 晶，过滤，经干燥即得到上述化仑帕奈化合物晶体。4. 一种含有权利要求1所述化仑帕奈化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体 组成的化仑帕奈的组合物。5. 权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。6. 权利要求1所述化仑帕奈化合物在制造治疗癒痛症的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡仑帕奈化合物及其制备方法，本发明得到的吡仑帕奈晶体，具有的优点：纯度高，稳定性好。本发明还涉及使用这种吡仑帕奈化合物制造治疗癫痫症的药物中的应用。
【IPC分类】A61P25/08, C07D213/64, A61K31/444
【公开号】CN105566210
【申请号】CN201410627485
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年11月11日